Tyrosine kinase, chức năng sinh học và vai trò trong bệnh ung thư
Khái niệm
Trong hóa sinh, kinase là một dạng enzyme có công dụng chuyển nhóm phosphate từ những phân tử cao nguồn năng lượng ( ATP ) tới một phân tử đích là protein đặc hiệu. Quá trình này gọi là sự phosphoryl hóa protein. Ngược lại những phosphatase là những enzyme gỡ nhóm phosphate này ra khỏi phân tử protein .
Enzyme kinase đặc hiệu cho việc chuyển nhóm phosphate của các phân tử cao năng cho các acid amin Tyrosines được gọi là Tyrosine kinases.
Tyrosine kinase là một enzyme có công dụng chuyển một nhóm phosphate từ ATP sang acid amin Tyrosine ở phân tử protein trong tế bào. Nó hoạt động giải trí như một công tắc nguồn “ bật ” hoặc “ tắt ” trong nhiều tính năng. Nhóm phosphat được gắn vào acid amin tyrosine trong phân tử protein làm phân tử protein này được phosphoryl hóa. Tyrosine kinase là một nhóm nhỏ của lớp protein kinase, lớp protein kinase này ngoài việc phosphoryl hóa những protein có Tyrosine, nó còn phosphoryl hóa những phân tử protein có những axit amin khác như serine và threonine. Phosphryl hóa protein bởi kinase là một chính sách quan trọng trong việc truyền tín hiệu trong một tế bào và kiểm soát và điều chỉnh hoạt động giải trí của tế bào, ví dụ điển hình như phân loại và tăng trưởng tế bào .
Protein Kinase hoàn toàn có thể bị đột biến, bị kẹt ở vị trí ” bật ” và gây ra sự tăng trưởng không được trấn áp của tế bào, đây là một bước thiết yếu cho sự tăng trưởng của ung thư. Do đó, những chất ức chế kinase ( như imatinib ), thường là giải pháp điều trị ung thư hiệu suất cao .
Hầu hết những tyrosine kinase có một protein tyrosine phosphatase tương quan, vô hiệu nhóm phosphate .
Phản ứng
Protein kinase là một nhóm những enzyme có tiểu đơn vị chức năng xúc tác chuyển gamma ( ở đầu cuối ) phosphate từ nucleoside triphosphate ( thường là ATP ) sang một hoặc nhiều acid amin trong chuỗi bên của cơ chất protein làm đổi khác cấu trúc protein và dẫn đến công dụng của protein. Các enzyme nằm trong hai lớp rộng, đặc trưng cho tính đặc hiệu cơ chất : đặc hiệu serine / threonine và đặc hiệu tyrosine .
Chức năng
Như trên đã nói, thuật ngữ kinase diễn đạt một họ lớn những enzyme chịu nghĩa vụ và trách nhiệm xúc tác cho việc chuyển một nhóm phosphat từ một phân tử cao năng triphosphate nucleoside ( như ATP ) sang một phân tử chất nhận. Tyrosine kinase xúc tác quy trình phosphoryl hóa tyrosine trong phân tử protein. Sự phosphoryl hóa tyrosine lần lượt gây ra sự đổi khác tính năng của protein mà chúng nhận được nhóm phosphat .
Tyrosine được phosphoryl hóa có tính năng trấn áp một loạt những đặc thù của phân tử protein ( như hoạt động giải trí của enzyme ) và sự tương tác giữa những phân tử với nhau. Hơn nữa, tyrosine kinase hoạt động giải trí trong nhiều tầng tải tín hiệu, trong đó tín hiệu ngoại bào được truyền qua màng tế bào đến tế bào chất và thường đến nhân, nơi bộc lộ gen hoàn toàn có thể bị đổi khác. Cuối cùng, đột biến hoàn toàn có thể khiến một số ít tyrosine kinase hoạt động giải trí can đảm và mạnh mẽ, một trạng thái tính năng không ngừng nghỉ hoàn toàn có thể góp thêm phần vào sự khởi đầu hoặc tiến triển của ung thư .
Tyrosine kinase hoạt động giải trí trong một loạt những quy trình, những con đường truyền tín hiệu và hoạt động giải trí của tế bào, và chịu nghĩa vụ và trách nhiệm cho những sự kiện quan trọng trong khung hình. Tyrosine kinase màng tế bào có tính năng truyền tín hiệu xuyên màng và tyrosine kinase trong tế bào truyền tín hiệu đến nhân. Hoạt động của Tyrosine kinase trong nhân tế bào tương quan đến trấn áp chu kỳ luân hồi tế bào và đặc thù của những yếu tố phiên mã. Theo cách này, hoạt động giải trí của tyrosine kinase có tương quan đến quy trình phân bào, gây ra quy trình nguyên phân trong tế bào ; protein trong tế bào chất và protein trong nhân được phosphoryl hóa ở acid amin tyrosine trong quy trình này. Như vậy, sự tăng trưởng và sinh sản của tế bào nhờ vào vào tyrosine kinase. Chức năng Tyrosine kinase đã được quan sát trong hoạt động giải trí của nhân tế bào, không phải ở chất nhiễm sắc mà ở lớp vỏ của nhân và ở mạng lưới sợi có tính năng không thay đổi cấu trúc DNA. Cụ thể, Lyn, một loại kinase thuộc họ Src được xác lập trong hoạt động giải trí của nhân tế bào, có vai trò trấn áp chu kỳ luân hồi tế bào. Tycine tyrosine kinase bộc lộ rất nhiều công dụng. Vai trò của tyrosine kinase họ Src biến hóa đáng kể tùy theo loại tế bào, cũng như quy trình tăng trưởng và biệt hóa tế bào. Các tyrosine kinase của Lyn và Src đã được biết là có công dụng trong những đường dẫn truyền tín hiệu. Có dẫn chứng cho thấy Lyn được xác định tại màng tế bào ; Lyn link cả về cấu trúc và tính năng với nhiều loại phân tử thụ thể .
Fibroblasts ( một loại tế bào tổng hợp ra chất ngoại bào và collagen có tương quan đến chữa lành vết thương ) đã được đổi khác bởi virus polyoma có hoạt tính tyrosine cao hơn trong tế bào chất. Hơn nữa, hoạt động giải trí của tyrosine kinase đã được xác lập là có tương quan đến sự đổi khác tế bào. Người ta cũng chứng tỏ rằng sự phosphoryl hóa một kháng nguyên trung gian T trên tyrosine cũng tương quan đến sự đổi khác tế bào tựa như như sự tăng trưởng hoặc sinh sản của tế bào .
Việc truyền nguồn năng lượng cơ học và tín hiệu điều tiết là yếu tố cơ bản trong sự sống sót thông thường của một sinh vật sống. Protein tyrosine kinase đóng vai trò quan trọng trong trách nhiệm này. Một tyrosine kinase protein có tên pp125 có năng lực tác động ảnh hưởng tới sự kết dính tế bào ( được thông tư bởi một chất hóa miễn dịch huỳnh quang của kinase nói trên ). Kết dính những cấu trúc phân tử có công dụng trong việc truyền nguồn năng lượng cơ học và tín hiệu điều tiết. Trong cộng đồng khoa học, pp125 còn được gọi là FAK ( tiêu điểm bám dính kinase ), do sự hiện hữu nói trên của nó trong sự kết dính của tế bào. Protein tyrosine kinase pp125 là một trong những phosphotyrosine chính chứa protein trong những tế bào nguyên bào sợi và tế bào hình que. Fibroblasts là một loại tế bào chịu nghĩa vụ và trách nhiệm chữa lành vết thương và cấu trúc tế bào ở động vật hoang dã. Trình tự và cấu trúc của pp125 cho thấy nó hoàn toàn có thể là thành viên mới của họ protein tyrosine kinase. Protein tyrosine kinase này chiếm đến 70 % so với 1 số ít protein tyrosine kinase khác, một số lượng không giống với những thành viên của một họ tyrosine kinase protein đã xây dựng. Ngoài ra, trình tự axit amin cho thấy rằng nó có tương quan đến tế bào chất, nó nằm trong một nhóm lớn những tyrosine protein tyrosine kinase. Nó được phát hiện khi những kháng thể đơn dòng được lưu lại để nhận ra nó. Kháng thể đơn dòng, từ tế bào phôi gà được biến hóa bởi pp60v-src, nhận ra bảy loại protein có chứa phosphotyrosine khác nhau. Một trong những kháng thể đơn dòng này có tên 2A7, nhận ra pp125, tương hỗ cho ý tưởng sáng tạo rằng pp125 là một protein tyrosine kinase .
Sự tăng sinh tế bào, như được lý giải trong một số ít cụ thể ở trên, chịu ảnh hưởng tác động của tyrosine kinase. Một Tyrosine kinase đã được quan sát thấy ở trong nhân là Lyn, đây là loại kinase tiên phong được phát hiện trong nhân tế bào, là một phần của họ Src của tyrosine kinase, hoàn toàn có thể chứa trong nhân của những tế bào kertinocytes khác nhau, được kích thích bằng calci. Người ta đã tìm thấy Lyn ở trong chất nhân, trong lớp vỏ hạt nhân và trong mạng lưới sợi xơ giữ không thay đổi cấu trúc DNA. Ngoài ra, nó có vẻ như là điều kiện kèm theo duy trì chu kỳ luân hồi tế bào. Tuy nhiên, sự góp phần của protein Lyn cho hàng loạt hoạt động giải trí tyrosine kinase trong chất nhân là chưa rõ ; do Lyn chỉ được trích xuất một phần, nên không hề quản trị được phép đo đúng chuẩn hoạt động giải trí của nó. Theo Vegesna et al. ( 1996 ), Lyn polypeptide có tương quan đến hoạt động giải trí tyrosine kinase trong chất nhân .
Khi enzyme tyrosine kinase bị ảnh hưởng tác động bởi những yếu tố nào đó hoàn toàn có thể gây ra những đổi khác lớn. Một trong những yếu tố đó là một phân tử được link thuận nghịch bởi protein, được gọi là phối tử. Một số tyrosine kinase thụ thể, tuy nhiên không phải toàn bộ, không thực thi hoạt động giải trí công dụng của protein-kinase cho đến khi chúng được kích hoạt bởi một trong những phối tử này. Các thụ thể tyrosine kinase được kích hoạt đã tái hoạt động giải trí trở lại trong thời hạn ngắn và sau cuối được chuyển đến lysosome, nơi hoạt động giải trí của chúng. Các phức tạp tín hiệu nội bộ có tương quan đến vai trò khác nhau trong những mạng lưới hệ thống tyrosine kinase thụ thể khác nhau. Ngoài ra, phối tử tham gia vào link thuận nghịch, thuật ngữ diễn đạt những chất ức chế link không cộng hóa trị. Trong mọi trường hợp, sự ràng buộc của phối tử với đối tác chiến lược của nó là do những tác động ảnh hưởng mà nó hoàn toàn có thể có so với tính năng của nhiều protein. Thụ thể Tyrosine kinase được kích hoạt bằng ligand, biểu lộ một thuộc tính duy nhất. Khi một thụ thể Tyrosine kinase được link với phối tử của nó, nó hoàn toàn có thể link với tyrosine kinase cư trú trong cytosol của tế bào .
Ví dụ sự trưởng thành của hồng cầu
Một ví dụ về mạng lưới hệ thống kích hoạt này là điều hòa quy trình hình thành hồng cầu. Động vật có vú chiếm hữu mạng lưới hệ thống này, khởi đầu ở thận nơi tín hiệu biệt hóa được tạo ra. Tín hiệu biệt hóa, còn được gọi là cytokine, trong trường hợp này là erythropoietin ( là cytokine điều hòa chính của sự tăng sinh và biệt hóa tế bào tạo hồng cầu ). Hoạt động của Erythropoietin được mở màn khi những thụ thể cytokine tạo máu được kích hoạt. Trong điều hòa quy trình hình thành hồng cầu, erythropoietin là một protein chứa 165 axit amin có vai trò kích hoạt protein kinase JAK ( Janus kinase ). Kết quả của một số ít điều tra và nghiên cứu mới hơn cũng chỉ ra rằng những thụ thể cytokine đã nói ở trên có cùng công dụng với những thành viên của họ JAK tyrosine kinase. Các thụ thể cytokine kích hoạt kinase JAK, dẫn đến sự phosphoryl hóa 1 số ít protein tín hiệu nằm trong màng tế bào. Điều này tác động ảnh hưởng đến cả việc kích thích những thụ thể qua trung gian phối tử và kích hoạt đường dẫn tín hiệu nội bào. Quá trình này cũng chịu nghĩa vụ và trách nhiệm trung gian sản xuất những tế bào máu. Trong trường hợp này, erythropoietin link với thụ thể màng bào tương tương ứng. Dimer chịu nghĩa vụ và trách nhiệm kích hoạt kinase JAK trải qua link. Tyrosine nằm trong miền tế bào chất của thụ thể erythropoietin do đó bị phosphoryl hóa bởi protein kinase JAK hoạt hóa. Nhìn chung, đây cũng là cách một tyrosine kinase thụ thể hoàn toàn có thể được kích hoạt bởi một phối tử để kiểm soát và điều chỉnh sự hình thành hồng cầu .
Các ví dụ khác
Ảnh hưởng của tyrosine kinase đến những yếu tố tương quan đến insulin đã được xác lập là một ví dụ nữa. Thụ thể insulin là những phân tử có công dụng truyền tín hiệu có vai trò kiểm soát và điều chỉnh tính năng của insulin. Nhiều enzyme thụ thể có cấu trúc và hoạt động giải trí tyrosine kinase của thụ thể. Các thụ thể insulin IRS2 và IRS3 đều có công dụng tăng cường năng lực truyền tín hiệu trong những con đường được khởi đầu bởi những tyrosine kinase của thụ thể. Các phân tử IRS1 được kích hoạt giúp tăng cường tín hiệu do insulin tạo ra .
Hệ thống thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì cũng là một ví dụ khác. Trong trường hợp này, một số ít tín hiệu được tạo ra từ mặt phẳng tế bào, nhưng những tín hiệu khác có vẻ như phát ra từ bên trong bào tương. Sự phong phú của công dụng này hoàn toàn có thể là một phương tiện đi lại để tạo ra những tín hiệu đặc trưng cho phối tử. Điều này ủng hộ ý niệm rằng sửa đổi protein sau khi dịch mã mRNA, hoàn toàn có thể rất quan trọng so với công dụng của tín hiệu thụ thể .
Tyrosin Phosphat ATP
Cấu trúc của Tyrosine kinase
Tất cả những protein tyrosine kinase có một số ít đặc thù cấu trúc hoàn toàn có thể được nhận ra là có một vị trí gắn với ATP, ba dư lượng được cho là có tương quan đến công dụng của nhóm phosphate thứ ba ( thường được gọi là nhóm gamma-phosphate ) của một phân tử ATP link với enzyme và một vị trí xúc tác của enzyme đó là một axit amin. Hai chuỗi peptide cũng rất thông dụng trong những tyrosine kinase protein .
Có hơn 100 cấu trúc 3D của tyrosine kinase có sẵn tại Ngân hàng Dữ liệu Protein. Một ví dụ là PDB : 1IRK, cấu trúc tinh thể của miền tyrosine kinase của thụ thể insulin ở người .
Các họ Tyrosine kinase
Tyrosine kinase được chia thành hai họ chính :
– Các kinase link với thụ thể xuyên màng ( kinase thụ thể ) .
– Các kinase là những protein trong tế bào chất ( kinase không thụ thể ) .
Hơn 90 protein tyrosine kinase ( PTK ) đã được tìm thấy trong bộ gen của con người. Chúng được chia thành hai lớp, tyrosine kinase thụ thể và không thụ thể .
Thụ thể tyrosine kinase
Đến năm 2004, 58 thụ thể tyrosine kinase ( RTKs ) đã được phát hiện, được chia thành 20 phân nhóm. Chúng đóng vai trò then chốt trong những hoạt động giải trí phong phú của tế bào bào gồm tăng trưởng, biệt hóa, trao đổi chất, bám dính, hoạt động, chết tế bào. RTKs gồm có một miền ngoại bào, có năng lực link một phối tử đơn cử, miền xuyên màng và miền xúc tác nội bào, có năng lực link và phosphoryl hóa những chất nền được chọn. Liên kết của một phối tử với khu vực ngoại bào gây ra một loạt những sắp xếp lại cấu trúc trong RTKs dẫn đến kích hoạt enzyme của nó. Cụ thể, sự vận động và di chuyển của một số ít phần của miền kinase được cho phép truy vấn vào adenosine triphosphate ( ATP ) và chất nền đến vị trí hoạt động giải trí. Điều này kích hoạt một loạt những sự kiện trải qua quy trình phosphoryl hóa những protein nội bào mà sau cuối truyền ( ” tải nạp ” ) tín hiệu ngoại bào đến nhân, gây ra những biến hóa trong biểu lộ gen. Nhiều RTKs có tương quan đến sự phát sinh ung thư, do đột biến gen hoặc dịch mã nhiễm sắc thể, hoặc đơn thuần là do biểu lộ quá mức. Trong mọi trường hợp, tác dụng là một kinase siêu hoạt động giải trí, tạo ra một kích thích tăng trưởng không phụ thuộc vào vào ligand, và sinh ra những tế bào ung thư .
Tyrosin kinase tế bào chất (không thụ thể)
Ở người, có 32 protein tyrosine kinase ( EC 2.7.10. 2 ) .
Tyrosine kinase không thụ thể tiên phong được xác lập là protein gây ung thư v-Src. Hầu hết những tế bào động vật hoang dã có chứa một hoặc nhiều thành viên của họ Src của tyrosine kinase. Một loại virus sarcoma gà đã được tìm thấy mang những phiên bản đột biến của gen Src tế bào thông thường. Gen v-src bị đột biến đã mất đi sự ức chế tích hợp thông thường của hoạt động giải trí enzyme, đặc trưng của gen SRC ( c-src ) của tế bào. Các thành viên mái ấm gia đình SRC đã được tìm thấy có vai trò kiểm soát và điều chỉnh nhiều quy trình truyền tin. Ví dụ, thụ thể kháng nguyên tế bào T dẫn đến tín hiệu nội bào bằng cách kích hoạt Lck và Fyn, hai protein có cấu trúc tựa như Src .
Ý nghĩa lâm sàng
Ức chế protein kinase
Ngày nay Tyrosine kinase là enzyme đặc biệt quan trọng quan trọng vì ý nghĩa của chúng trong điều trị ung thư. Đột biến làm cho 1 số ít tyrosine kinase hoạt động giải trí được hình thành có tương quan đến một số ít bệnh ung thư. Imatinib ( tên tên thương hiệu Gleevec và Glivec ) là một loại thuốc có năng lực link khe xúc tác của những tyrosine kinase này, ức chế hoạt động giải trí của nó .
Hoạt động Tyrosine kinase cũng tham gia đáng kể vào những sự kiện khác, đôi lúc được coi là rất bất lợi. Ví dụ, hoạt động giải trí tăng cường của enzyme tương quan đến sự biến dạng công dụng của một số ít mạng lưới hệ thống, ví dụ điển hình như phân loại tế bào. Nhiều bệnh tương quan đến viêm cục bộ như xơ vữa động mạch và bệnh vảy nến, hoặc viêm mạng lưới hệ thống như nhiễm khuẩn huyết và sốc nhiễm khuẩn. Một số virus nhắm vào tính năng tyrosine kinase trong quy trình lây nhiễm. Virus polyoma ảnh hưởng tác động đến hoạt động giải trí tyrosine kinase bên trong chất nhân. Nguyên bào sợi là những tế bào tương quan đến chữa lành vết thương và hình thành cấu trúc tế bào trong tế bào động vật hoang dã có vú. Khi những tế bào này bị biến hóa bởi virus polyoma, hoạt động giải trí tyrosine mạnh hơn được quan sát thấy trong bào tương tế bào, cũng tương quan đến sự tăng sinh tế bào. Một loại virut khác nhắm vào tyrosine kinase là virus Rous sarcoma, một loại retrovirus gây sarcoma ở gà. Các tế bào bị nhiễm biểu lộ bị sửa đổi cấu trúc rõ ràng và pháp luật tăng trưởng tế bào là cực kỳ không bình thường. Protein tyrosine kinase được mã hóa bởi virus Rous sarcoma gây biến hóa tế bào và được gọi là oncoprotein. Ngoài ra, tyrosine kinase nhiều lúc hoàn toàn có thể hoạt động giải trí không đúng chuẩn theo cách dẫn đến ung thư phổi không phải tế bào nhỏ. Một loại ung thư phổ cập, ung thư phổi không phải tế bào nhỏ là nguyên do gây tử trận ở nhiều người hơn so với tổng số ung thư vú, đại trực tràng và tuyến tiền liệt cộng lại .
Nhiều điều tra và nghiên cứu đã chỉ ra rằng sự phosphoryl hóa protein xảy ra trên dư lượng của tyrosine bởi tyrosine kinase protein tương quan đến màng tế bào trong những tế bào thông thường. Phosphoryl hóa đóng một vai trò quan trọng trong tín hiệu tế bào kiểm soát và điều chỉnh số lượng và sự phong phú của những yếu tố tăng trưởng. Điều này được chứng tỏ bằng việc quan sát thấy những tế bào bị ảnh hưởng tác động bởi virus Rous sarcoma hiển thị những sửa đổi cấu trúc và thiếu trọn vẹn tiến trình tăng trưởng tế bào thông thường. Các oncoprotein được mã hóa bởi virus Rous sarcoma ( là những kinase protein tyrosine ) là nguyên do của sự đổi khác tế bào này. Hoạt động phosphoryl hóa Tyrosine cũng tăng hoặc giảm phối hợp với những đổi khác trong thành phần tế bào và điều hòa tăng trưởng. Theo cách này, một sự biến hóa nhất định được biểu lộ bởi những tế bào nhờ vào vào vai trò mà tyrosine kinase biểu lộ. Protein tyrosine kinase có vai trò chính trong việc kích hoạt tế bào lympho. Ngoài ra, chúng có công dụng làm trung gian những con đường truyền tin trong những loại tế bào như tuyến thượng thận, tiểu cầu và tế bào thần kinh .
Một tyrosine kinase hoàn toàn có thể trở thành một enzyme không được trấn áp trong một sinh vật do những ảnh hưởng tác động đã được tranh luận, ví dụ điển hình như đột biến và nhiều hơn nữa. Hành vi này gây ra sự tàn phá ; những quy trình thiết yếu trở nên vô tổ chức triển khai. Các mạng lưới hệ thống mà sinh vật dựa vào xảy ra sự cố, thường dẫn đến ung thư. Ngăn chặn điều này là mong ước lớn của tất cả chúng ta. Nhiều nghiên cứu và điều tra đã ghi nhận công dụng đáng kể mà những chất ức chế enzyme tyrosine kinase protein hoạt động giải trí có trong những bệnh tương quan ( Xem mục chất ức chế Tyrosine kinase ) .
Ung thư phổi không phải tế bào nhỏ
Phản ứng của những tế bào ung thư với chất ức chế tyrosine kinase được nhìn nhận trong một thử nghiệm lâm sàng. Trong trường hợp này, Gefitinib là chất ức chế tyrosine kinase. Chức năng tyrosine kinase không đúng mực hoàn toàn có thể dẫn đến ung thư phổi không phải tế bào nhỏ. Gefitinib là một chất ức chế tyrosine kinase nhắm vào thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu mô, tạo ra hiệu quả thuận tiện ở bệnh nhân ung thư phổi không phải tế bào nhỏ. Một loại ung thư thông dụng, ung thư phổi không phải tế bào nhỏ là nguyên do gây tử trận ở nhiều người hơn là ung thư vú, đại trực tràng và tuyến tiền liệt cộng lại. Đây là động lực can đảm và mạnh mẽ để triển khai điều tra và nghiên cứu về những chất ức chế tyrosine kinase là tiềm năng tiềm năng trong điều trị ung thư. Gefitinib, hoạt động giải trí như một chất ức chế tyrosine kinase của yếu tố tăng trưởng biểu mô, cải tổ những triệu chứng tương quan đến ung thư phổi không phải tế bào nhỏ và làm thu nhỏ khối u. Đây là một ví dụ về hiệu suất cao của chất ức chế như vậy. Quá trình ức chế cho thấy ung thư duy trì như thế nào. Đột biến trong thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì kích hoạt những con đường truyền tín hiệu thôi thúc sự sống của tế bào. Các tế bào ung thư phổi không phải tế bào nhỏ trở nên phụ thuộc vào vào những tín hiệu sống sót này. Sự ức chế những tín hiệu sống sót của Gefitinib hoàn toàn có thể là một chính sách giúp lý giải hiệu suất cao của nó như thể một loại thuốc để điều trị ung thư phổi không phải tế bào nhỏ .
Gefitinib được dung nạp tốt ở người và được sử dụng trong điều trị làm tỷ suất cải tổ triệu chứng là 43 % ( với độ đáng tin cậy 95 % trong khoảng chừng 33 % 43 % 53 % ) cho những bệnh nhân nhận được 250 mg Gefitinib và 35 % ( với độ an toàn và đáng tin cậy 95 % Khoảng cách 26 % 45 % ) cho những người nhận được 500 mg. Trong thử nghiệm, thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu mô cho thấy phản ứng nhanh với chất ức chế, được chứng tỏ bằng sự cải tổ những triệu chứng ung thư. Trong mỗi nhóm, sự cải tổ đã được ghi nhận sau một tuần điều trị bằng thuốc ức chế thụ thể yếu tố tăng trưởng tyrosine kinase. Uống Gefitinib mỗi ngày một lần tạo ra sự cải tổ triệu chứng nhanh gọn và thu nhỏ khối u ở bệnh nhân ung thư phổi không phải tế bào nhỏ. Trong nghành nghề dịch vụ nghiên cứu và điều tra y học, đây là một ví dụ đặc biệt quan trọng quan trọng về việc sử dụng chất ức chế để điều trị ung thư tương quan đến tyrosine kinase. Hóa trị, phẫu thuật và xạ trị là những lựa chọn chính duy nhất có sẵn trước những tò mò được thực thi trong thử nghiệm này. Tác dụng phụ của điều trị bằng đường uống Gefitinib mỗi ngày một lần được coi là đáng kể. Tiêu chảy đã được báo cáo giải trình ở 57 % bệnh nhân trong nhóm uống 250 mg và 75 % trong nhóm uống 500 mg. Một bệnh nhân bị tiêu chảy nặng hơn ở nhóm 2, có tới sáu lần đi tiêu chỉ trong một ngày. Ngoài ra, một trường hợp tử vong xảy ra hoàn toàn có thể do điều trị bằng thuốc ức chế thụ thể yếu tố tăng trưởng tyrosine kinase ; tuy nhiên, mối tương quan không được rõ ràng. Ngoài ra, độc tính trên da cũng được quan sát thấy ở 62 % bệnh nhân trong nhóm uống 250 mg. Tuy nhiên, tính năng phụ của Gefitinib nói chung là nhẹ, hoàn toàn có thể trấn áp được, không tích góp và hoàn toàn có thể đảo ngược. Thật không may, ngừng dùng thuốc ức chế hoàn toàn có thể là yếu tố duy nhất làm Open trở lại những triệu chứng bất lợi. Gefitinib vẫn đại diện thay mặt cho một chiêu thức điều trị hài hòa và hợp lý và bảo đảm an toàn so với những chiêu thức điều trị ung thư khác .
Hơn nữa, thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu mô đóng một vai trò quan trọng trong nguyên do gây ra khối u, đó là sản sinh ra một khối u mới. Đến năm 2010, hai kháng thể đơn dòng và một chất ức chế tyrosine kinase phân tử nhỏ khác gọi là Erlotinib cũng đã được tăng trưởng để điều trị ung thư .
Ngày 12 tháng 7 năm 2013, FDA đã phê duyệt afatinib cho điều trị bệnh nhân ung thư phổi không phải tế bào nhỏ di căn ( NSCLC ), khối u có đột biến yếu tố tăng trưởng biểu mô ( EGFR ) .
Bệnh bạch cầu dòng tủy mạn
BCR-ABL là một tyrosine kinase được kích hoạt có tương quan đến bệnh bạch cầu dòng tủy mạn tính. Nó được hình thành từ một gen tổng hợp khi những mảnh nhiễm sắc thể 9 và 22 vỡ ra và trao đổi. Gen ABL trên nhiễm sắc thể 9 tách ra và tích hợp với gen BCR ở nhiễm sắc thể 22 để tạo thành gen hợp nhất BCR-ABL gọi là nhiễm sắc thể Philadelphia ( Nhiễm sắc thể Philadelphia là nhiễm sắc thể số 22 ở người bị đột biến thêm đoạn từ nhiễm sắc thể số 9 chuyển vào, được phát hiện lần tiên phong vào năm 1959 ở người bị ung thư bạch cầu tại Philadelphia ). Gen đột biến BCR-ABL sản sinh quá nhiều một loại protein có công dụng enzym là BCR-ABL Tyrosine kinase nên dẫn đến bệnh. Do đó, ức chế nó cải tổ những triệu chứng ung thư. Trong số những chất ức chế hiện có để điều trị bệnh bạch cầu tủy mạn là Imanitib, Dasanitib, Nilotinib, Bosutinib, và Ponatinib .
Hình 1. Gen ABL từ nhiễm sắc thể 9 chuyển sang gắn với gen BCR của nhiễm sắc thể 22 thành gen BCR-ABL. Nnhiễm sắc thể 22 biến dị được gọi là nhiễm sắc thể Philadelphia ( Ph ) .
Các khối u mô đệm đường tiêu hóa
Các khối u mô đệm đường tiêu hóa ( GIST ) được biết là chịu tính năng điều trị hóa trị ung thư và không phân phối với bất kể loại trị liệu nào khác ( năm 2001 ) trong những trường hợp tiến triển. Tuy nhiên, thuốc ức chế tyrosine kinase STI571 ( imatinib ) có hiệu suất cao trong điều trị bệnh nhân bị khối u mô đệm đường tiêu hóa di căn. Các khối u mô đệm đường tiêu hóa gồm có một cụm những khối u trung mô được hình thành từ tiền chất đến những tế bào tạo nên mô link trong đường tiêu hóa. Hầu hết những khối u này được tìm thấy ở dạ dày, mặc dầu chúng cũng hoàn toàn có thể ở ruột non hoặc những nơi khác trong đường ruột. Các tế bào của những khối u này có một thụ thể yếu tố tăng trưởng tương quan đến hoạt động giải trí tyrosine kinase. Thụ thể yếu tố tăng trưởng này được gọi là c-kit và được sản xuất bởi một proto-oncogene ( c-kit ). Đột biến của c-kit gây ra hoạt động giải trí không bình thường của tyrosine kinase, dẫn đến khối u ung thư mô đệm đường tiêu hóa. Kết quả của đột biến c-kit dẫn đến hoạt động giải trí tyrosine kinase không hạn chế và tăng sinh tế bào, phosphoryl hóa không được trấn áp của c-kit và phá vỡ 1 số ít con đường truyền tin. Điều trị bằng imatinib hoàn toàn có thể ức chế những chính sách truyền tín hiệu tế bào không thông thường trong những khối u mô đệm đường tiêu hóa. Điều này dẫn đến hiệu suất cao đáng kể ở bệnh nhân và trấn áp được bệnh lê dài. Đến năm 2001, người ta không còn hoài nghi hiệu suất cao của chất ức chế này và được sử dụng bảo đảm an toàn ở người. Theo cách tựa như, chất ức chế protein tyrosine kinase STI571 đã làm giảm đáng kể size của khối u ; Các khối u đã giảm khoảng chừng 65 % kích cỡ trong 4 tháng thử nghiệm và liên tục giảm dần. Các tổn thương mới đã không Open, và 1 số ít di căn gan đã giảm trọn vẹn giống như không sống sót. Bệnh nhân duy nhất trong điều tra và nghiên cứu vẫn khỏe mạnh sau khi điều trị. Không có chiêu thức điều trị hiệu suất cao so với những khối u mô đệm đường tiêu hóa tiến triển, nhưng STI571 đại diện thay mặt cho một giải pháp điều trị hiệu suất cao trong ung thư quá trình đầu tương quan đến c-kit hoạt động giải trí, bằng cách ức chế hoạt động giải trí tyrosine kinase không bình thường .
Các chất ức chế Tyrosine kinase
Để giảm hoạt động giải trí của enzyme, những phân tử ức chế link với enzyme. Giảm hoạt động giải trí của enzyme hoàn toàn có thể vô hiệu mầm bệnh hoặc kiểm soát và điều chỉnh những mạng lưới hệ thống tính năng không đúng mực ; như vậy, nhiều chất ức chế enzyme được tăng trưởng để sử dụng làm thuốc .
Các khối u mô đệm đường tiêu hóa (GIST) và Imatinib
Các khối u mô đệm đường tiêu hóa ( GIST ) là những khối u trung mô xảy ra ở đường tiêu hóa. Có rất ít lựa chọn điều trị cho những khối u này. Tuy nhiên, Imatinib như một chất ức chế enzyme bị trục trặc, hoàn toàn có thể có hiệu suất cao .
Bệnh bạch cầu tủy mạn và nilotinib
Nếu imatinib không hoạt động giải trí, bệnh nhân mắc bệnh bạch cầu tủy mạn tiến triển hoàn toàn có thể sử dụng nilotinib, dasatinib, bosutinib, ponatinib hoặc một chất ức chế khác so với enzyme bị trục trặc gây ra bệnh bạch cầu. Chất ức chế này là chất ức chế tyrosine kinase BCR-ABL có tính tinh lọc cao .
Những chất khác
Sunitinib là một chất ức chế tyrosine kinase đường uống tác động ảnh hưởng lên thụ thể yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu ( VEGFR ), thụ thể yếu tố tăng trưởng có nguồn gốc tiểu cầu ( PDGFR ), thụ thể yếu tố tế bào gốc và thụ thể tác nhân kích thích – 1 ( CFS-1R ) .
Gefinitib và erlotinib ức chế miền tyrosine kinase của thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu mô ( EGFR ), được sử dụng để điều trị ung thư phổi và tụy, nơi thường có biểu lộ hoạt động giải trí quá mức của tyrosine kinase mặt phẳng những tế bào này .
Thuốc ức chế Kinase cũng hoàn toàn có thể cung ứng qua trung gian. Paracrine cung ứng qua trung gian những chất ức chế thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu mô .
Mời đọc thêm: Họ enzym Tyrosine Kinase và liệu pháp nhắm chúng đích trên: http://hahoangkiem.com/thuoc/ho-enzym-tyrosine-kinase-va-lieu-phap-nham-chung-dich-3677.html?fbclid=IwAR0o-NPINYtUD_YhbtdXhOUARcUgZWkThcztCqp5MsUa7KZ4xc6nZ1ffat8
Tài liệu tham khảo:
