Tác dụng của NSAID và COX-2
NSAID làm giảm viêm bằng cách ức chế tổng hợp cyclo-oxygenase ( COX ), một loại enzyme quan trọng trong tổng hợp prostaglandin. Có hai dạng chính của enzym COX : COX-1 ( xuất hiện trong hầu hết những mô ) và COX-2 ( chỉ Open trong phản ứng viêm, nghĩa là chúng được tạo ra khi có sự kích thích của những hóa chất trung gian trong phản ứng viêm ) .
Như vậy, COX-2 là một phần của phản ứng viêm, gây giãn mạch và ức chế tiểu cầu. Sự ức chế COX-2 của NSAID có công dụng so với đau, sốt và viêm nhiễm. Hiểu một cách đơn thuần, COX-2 được coi là mẫu sản phẩm của quy trình viêm vì nó được sản xuất bởi những tế bào viêm. Khi có yếu tố viêm ngoại lai xâm nhập khung hình như vi trùng, virus, ký sinh trùng … kích thích khung hình sản sinh những cytokin là những marker trong quy trình viêm. Khi khung hình sản sinh những chất này sẽ kéo theo một loạt những phản ứng làm tăng sinh COX-2 trong những tế bào bạch cầu đơn nhân, đại thực bào, màng hoạt dịch và những mô sụn …
Từ khi mới được phát hiện chất có hoạt tính ức chế chọn lọc trên enzym COX-2 năm 1992, sau đó là sự ra đời của thuốc đầu tiên là celecoxib năm 1998, các thuốc ức chế chọn lọc COX-2 được chào đón và được các hãng dược phẩm lớn trên thế giới đua nhau quảng cáo do có nhiều ưu điểm, hứa hẹn một nhóm thuốc mới có tác dụng vượt trội về chống viêm, giảm đau nhưng ít có tác dụng không mong muốn do tác dụng ưu tiên trên enzym gây viêm COX-2, trong khi rất ít ức chế enzym có lợi cho cơ thể, được gọi là “enzym giữ nhà” (house keeping). Thuốc tập trung nồng độ cao ở mô bị viêm, đồng thời nhóm thuốc chế chọn lọc COX-2 có thêm các ưu điểm khác như thời gian bán thải dài, do vậy chỉ cần dùng ít lần trong ngày, đa số chỉ dùng 1 lần trên ngày. Các thuốc nhóm này được gọi là nhóm “coxib” bao gồm: etoricoxib, parecoxib, rofecoxib, valdecoxib, lumiracoxib.
FDA cấp phép cho celebrex nhưng nhu yếu gắn mác “ black box ” .
Các tai biến của thuốc làm cho chúng ngày càng ít được sử dụng
Tuy nhiên, sau khi thuốc ức chế tinh lọc COX-2 được đưa vào sử dụng thoáng rộng thì thực sự không như tất cả chúng ta vẫn tưởng .
Rofecoxib, một chất ức chế COX-2, gây tử vong do bệnh mạch vành và các bệnh tim mạch khác ngay cả khi dùng liều thấp. Các nghiên cứu đã cho thấy, có một mối lo ngại lớn về việc tăng nguy cơ tim mạch do rofecoxib, làm gia tăng nhồi máu cơ tim cấp tính ở cả liều thấp lẫn liều cao và cuối cùng đã dẫn đến việc ngừng sử dụng rofecoxib. Ngay sau khi FDA loại bỏ rofecoxib khỏi thị trường, valdecoxib cũng đã nhanh chóng bị thu hồi do làm tăng nguy cơ nhồi máu cơ tim và đột quỵ.
Năm 2005, FDA Kết luận rằng những quyền lợi sức khỏe thể chất của celecoxib lớn hơn rủi ro tiềm ẩn tiềm ẩn ở một số ít quần thể bệnh nhân sử dụng thuốc. Như vậy, celecoxib là thuốc cức chế tinh lọc COX-2 duy nhất được giữ lại trên thị trường Hoa Kỳ. FDA khuyến nghị đơn vị sản xuất sửa đổi nhãn celecoxib, bổ trợ khung cảnh báo và hướng dẫn sử dụng thuốc. Khung cảnh báo biểu lộ rằng celecoxib hoàn toàn có thể gây tăng nguy cơ biến cố huyết khối tim mạch nghiêm trọng, nhồi máu cơ tim và đột quỵ. Hướng dẫn sử dụng thuốc sẽ được cung ứng cho bệnh nhân khi phát thuốc để quan tâm rằng celecoxib có tương quan đến việc tăng nguy cơ biến cố tim mạch và không nên được sử dụng ở những bệnh nhân có nguy cơ tim mạch cao .
Năm 2007, Thương Hội Tim mạch Hoa Kỳ ( AHA ) đã đề cập đến mối lo lắng rằng những chất ức chế tinh lọc COX-2 hoàn toàn có thể gây ra biến cố tim mạch ở những bệnh nhân có rủi ro tiềm ẩn cao. AHA khuyến nghị những bác sĩ và bệnh nhân phải xem xét rủi ro đáng tiếc và quyền lợi của từng tác nhân trước khi lựa chọn liệu pháp giảm đau. Bệnh nhân chỉ nên được điều trị trong khoảng chừng thời hạn ngắn nhất và với liều thấp nhất có hiệu suất cao .
Cuối cùng, nếu tất cả các lựa chọn trên đều thất bại, bệnh nhân có thể cân nhắc điều trị bằng thuốc ức chế chọn lọc COX-2 có bằng chứng an toàn hơn là celecoxib. Những bệnh nhân có nguy cơ huyết khối chỉ nên dùng celecoxib khi không có lựa chọn thay thế phù hợp hơn.
Theo những nhà khoa học, khi COX-2 bị ức chế nhiều hơn so với COX-1, khi đó thromboxan A2 là chất gây chất kích thích tạo huyết khối được tạo ra nhiều hơn prostacyclin ( PGI2 ) – chất chống huyết khối, do đó làm tăng nguy cơ biến cố bất lợi do huyết khối tim mạch. Ngoài rủi ro tiềm ẩn gây huyết khối, những chính sách khác góp thêm phần gây độc tính trên tim mạch của NSAID gồm có tăng huyết áp, giảm tưới máu thận, tăng giữ nước và làm trầm trọng suy tim .
Do mất bảo đảm an toàn khi sử dụng, lần lượt những thuốc được rút khỏi thị trường, tuy nhiên những thuốc còn được dùng hạn chế lúc bấy giờ để điều trị thì quan điểm của những cơ quan dược phẩm trên quốc tế cũng không trọn vẹn thống nhất với nhau. FDA hiện chỉ cấp phép duy nhất 1 thuốc ức chế tinh lọc COX-2 là celecoxib và đề xuất gắn mác “ black box ” là diện theo dõi đặc biệt quan trọng. Trong khi đó Cơ quan Quản lý Dược phẩm châu Âu ( EMA ) cấp phép 3 thuốc là celecoxib, etoricoxib và parecoxib .
Dựa vào những điều tra và nghiên cứu cho thấy tổng thể những NSAID ( tinh lọc và không tinh lọc ) hoàn toàn có thể gây ra rủi ro tiềm ẩn về tim mạch. Vì vậy, nên sử dụng thuốc ở liều thấp nhất có hiệu suất cao và trong thời hạn điều trị ngắn nhất hoàn toàn có thể. Thầy thuốc nên quan tâm tới những rủi ro tiềm ẩn của từng bệnh nhân để đưa ra lựa chọn thuốc, nếu cần thuốc có nguy cơ tim mạch thấp nhất thì naproxen hoàn toàn có thể là lựa chọn .
