2011-07-06 03:37 PM
Các beta lactam, và kháng sinh loại glycopeptid, tạo phức bền vững và kiên cố với transpeptidase, ức chế tạo vách vi trùng, làm ly giải hoặc biến dạng vi trùng .Về cấu trúc đều có vòng β lactam ( H ) .
Về cơ chế đều gắn với transpeptidase (hay PBP: Penicilin Binding Protein), enzym xúc tác cho sự nối peptidoglycan để tạo vách vi khuẩn. Vách vi khuẩn là bộ phận rất quan trọng để đảm bảo sự tồn tại và phát triển. Thành phần đảm bảo cho tính bền vững cơ học của vách là mạng lưới peptidoglycan, gồm các chuỗi glycan nối chéo với nhau bằng chuỗi peptid. Khoảng 30 enzym của vi khuẩn tham gia tổng hợp peptidoglycan, trong đó c ó transpeptidase (hay PBP).
Các β lactam và kháng sinh loại glycopeptid ( như vancomycin ) tạo phức bền vững và kiên cố với transpeptidase, ức chế tạo vách vi trùng, làm ly giải hoặc biến dạng vi trùng. Vách vi trùng gram ( + ) có mạng lưới peptidoglycan dầy từ 50 – 100 phân tử, lại ở ngay mặt phẳng tế bào nên dễ bị tiến công. Còn ở vi trùng gram ( – ) vách chỉ dầy 1 – 2 phân tử nhưng lại được bao trùm ở lớp ngoài cùng một vỏ bọc lipopolysaccharid như 1 hàng rào không thấm kháng sinh, muốn có công dụng, kháng sinh phải khuếch tán được qua ống dẫn ( pores ) của màng ngoài như amoxicilin, 1 số ít cephalosporin .
Do vách tế bào của động vật hoang dã đa bào có cấu trúc khác vách vi trùng nên không chịu tác động ảnh hưởng của β lactam ( thuốc phần đông không độc ). Tuy nhiên vòng β lactam rất dễ gây dị ứng .
Các kháng sinh β lactam được chia thành 4 nhóm dựa theo cấu trúc hóa học :
Các penam : vòng A có 5 cạnh bão hòa, gồm những penicilin và những chất phong tỏa õ lactamase .
Các cephem : vòng A có 6 cạnh không bão hòa, gồm những cephalosporin .
Các penem : vòng A có 5 cạnh không bão hòa, gồm những imipenem, ertapenem .
Các monobactam : không có vòng A, là kháng sinh hoàn toàn có thể tổng hợp như aztreonam .
Các penicilin
Được Fleming tìm ra tiên phong năm 1928, từ nấm Penicillium notatum hay P. chrysogenum. Sau nghiên cứu và điều tra của Florey và Chain được dùng vào điều trị từ năm 1941. Mở ra kỷ nguyên với Penicilin G. Có 4 nhóm Penicilin
Penicilin G
Là nhóm thuốc tiêu biểu, được tìm ra tiên phong .
Nguồn gốc và đặc tính lý hóa :
Trong sản xuất công nghiệp, lấy từ Penicillium notatum, 1 mL thiên nhiên và môi trường nuối cấy cho 300 UI ; 1 đơn vị chức năng quốc tế ( UI ) = 0,6 g Na benzylpenicilin hay một triệu UI = 0,6 g. Penicilin G là dạn g bột trắng, vững chắc ở nhiệt độ thường, nhưng ở dung dịch nước, phải dữ gìn và bảo vệ lạnh và chỉ vững chắc ở pH 6 – 6,5, mất tính năng nhanh ở pH 7,5
Phổ kháng khuẩn :
Cầu khuẩn Gr ( + ) ; liên cầu ( nhất là loại tan huyết ), phế cầu và tụ cầu không sản xuất penicilinase .
Cầu khuẩn Gr ( – ) : lậu cầu, màng não cầu .
Trực khuẩn Gr ( + ) ái khí ( than, subtilis, bạch cầu ) và yếm khí ( clostridium hoại thư sinh hơi ) .
Xoắn khuẩn, đặc biệt quan trọng là xoắn khuẩn giang mai ( treponema pallidum ) .
Dược động học :
Hấp thu : bị dịch vị phá huỷ nên không uống được. Tiêm bắp, nồng độ tối đa đạt được sau 15 – 30 phút, nhưng giảm nhanh ( cần tiêm 4 h / lần ). Tiêm bắp 500.000 UI, pic huyết thanh 10 UI / mL .
Phân phối : gắn vào protein huyết tương 40 – 60 %. Khó thấm vào xương và não. Khi màng não viêm, nồng độ trong dịch não tuỷ bằng 1 / 10 huyết tương. Trên người thông thường, t / 2 là khoảng chừng 30 – 60 phút .
Thải trừ : đa phần qua thận dưới dạng không hoạt tính 60 – 70 %, phần còn lại vẫn còn hoạt tính. Trong giờ đầu, 60 – 90 % thải trừ qua nước tiểu, trong đó 90 % qua bài xuất ở ống thận ( 1 số ít acid hữu cơ như probenecid ức chế quy trình này, làm chậm thải trừ penicilin )
Độc tính :
Penicilin rất ít độc, nhưng so với thuốc khác, tỷ suất gây dị ứng khá cao ( 1 – 10 % ), từ phản ứng rất nhẹ đến tử trận do choáng phản vệ. Có dị ứng chéo với mọi β lactam và cephalosporin .
Chế phẩm, liều lượng :
Penicilin G lọ bột, pha ra dùng ngay. Liều lượng tuỳ theo thực trạng nhiễm khuẩn, từ 1 triệu đến 50 triệu UI / 24 h chia 4 lần, tiêm bắp hoặc truyền tĩnh mạch ( pH dịch t ruyền 6 – 7 ). Trẻ em trung bình cho 100.000 UI / kg / 24 h .
Penicilin có phổ G, tính năng lê dài : phối hợp với những muối ít tan và chậm hấp thu sẽ lê dài được tính năng của penicilin G :
Bipenicilin ( natri benzylpenicilinat + procain benzylpenicilinat ) : mỗi n gày tiêm 1 lần, không dùng cho trẻ nhỏ .
Extencilin ( benzathin penicilin ) : tiêm bắp 1 lần, công dụng lê dài 3 – 4 tuần. Dùng điều trị lậu, giang mai và dự trữ thấp khớp cấp tái nhiễm – lọ 600.000, một triệu và 2.400.000 UI .
Penicilin có phổ G, uống được .
Penicilin V ( Oracilin, Ospen ) : không bị dịch vị hủy hoại, hấp thu ở tá tràng, nhưng phải dùng liều gấp đôi penicilin G mới đạt được nồng độ huyết thanh tương tự. Cách 6 h / lần .
Penicilin kháng penicilinase
Methicilin .
Là penicilin bán tổng hợp .
Phổ kháng khuẩn và thời hạn công dụng tương tự như penicilin G, nhưng cường độ công dụng thì yếu hơn. Tiêm bắp hoặc tĩnh mạch 2 – 8 g / 24 h chia làm 4 lần. Không uống dược .
Một số thuốc khác vững chắc với dịch vị, uống được : oxacilin ( Bristopen ), cloxacilin ( Orbenin ) : uống 2 – 8 g một ngày chia làm 4 lần .
Chỉ định tốt trong nhiễm tụ cầu sản xuất penicilinase ( tụ cầu vàng ) Có thể gặp viêm thận kẽ, ức chế tủy xương ở liều cao .
Penicilin có phổ rộng
Ampicilin, amoxicilin .
Là penicilin bán tổng hợp, amino – benzyl penicilin có một số ít đặc thù :
Trên những khuẩn Gr ( + ) tính năng như penicilin G, nhưng có thêm tính năng trên 1 số ít khuẩn gram ( – ) : E. coli, salmonella, Shigella, proteus, hemophilus influenzae .
Bị penicilinase phá huỷ .
Không bị dịch vị tàn phá, uống được nhưng hấp thu không trọn vẹn ( khoảng chừng 40 % ). Hiện có nhiều thuốc trong nhóm này có tỷ suất hấp thu qua đường uống cao ( như amoxicilin tới 90 % ) nên nhiều nước đã không còn dùng ampicilin nữa .
Liều lượng : Amoxicilin ( clamoxyl, Oramox ) .
Uống: 2- 4 g/ ngày. Trẻ em 50 mg/ kg/ ngày. Chia 4 lần
Chỉ định chính : viêm màng não mủ, thương hàn, nhiễm khuẩn đường mật, tiết niệu, nhiễm khuẩn sơ sinh .
Các penicilin kháng trực khuẩn mủ xanh
Carboxypenicilin và ureidopenicilin .
Là nhóm kháng sinh quan trọng được dùng điều trị những nhiễm khuẩn nặng do trực khuẩn gram ( – ) như trực khuẩn mủ xanh, Proteus, Enterobacter, vi trùng kháng penicilin và ampicilin. Thường là nhiễm khuẩn mắc phải tại bệnh viện, nhiễm khuẩn sau bỏng, nhiễm khuẩn tiết niệu, viêm phổi .
Các kháng sinh này đều là bán tổng hợp và vẫn bị penicilinase phá huỷ .
Carbenicilin, ticarcilin : uống 2 – 20 g / ngày .
Ureidopenicilin :
Mezlocilin : 5 – 15 g / ngày. Tiêm bắp, truyền tĩnh mạch .
Piperacilin : 4 – 18 g / ngày. Tiêm bắp, truyền tĩnh mạch .
Các cephalosporin
Được chiết xuất từ nấm cephalosporin hoặc bán tổng hợp, đều là dẫn xuất của acid amino – 7 – cephalosporanic, có mang vòng lactam. Tuỳ theo công dụng kháng khuẩn, chia thành 4 ” thế hệ ” .
Cephalosporin thế hệ 1
Có phổ kháng khuẩn gần với meticilin và penicilin A. Tác dụng tốt trên cầu khuẩn và trực khuẩn gram ( + ), kháng được penicilinase của tụ cầu .
Có công dụng trên một số ít trực khuẩn gram ( – ), trong đó có những trực khuẩn đường ruột như Salmonella, Shigella .
Bị cephalosporinase ( β lactamase ) phá huỷ .
Chỉ định chính : sốc nhiễm khuẩn, nhiễm khuẩn huyết do tụ cầu, nhiễm khuẩn kháng penicilin .
Các chế phẩm dùng theo đường tiêm ( bắp hoặc tĩnh mạch ) có : cefalotin ( Kezlin ), cefazolin ( Kefzol ), liều 2 – 8 g / ngày
Theo đường uống có cefalexin ( Keforal ), cefaclor ( Alfatil ), liều 2 g / ngày .
Để khắc phục 2 điểm yếu kém : ít tính năng trên vi trùng gram ( – ) và vẫn còn bị cephalosporinase phá, những thế hệ cephalosporin tiếp theo đã và đang được điều tra và nghiên cứu sản xuất .
Cephalosporin thế hệ 2
Hoạt tính kháng khuẩn trên gram ( – ) đã tăng, nhưng còn kém thế hệ 3. Kháng được cephalosporinase. Sự dung nạp thuốc cũng tốt hơn .
Chế phẩm tiêm : cefamandole ( Kefandol ), cefuroxim ( Curoxim ) liều 3 – 6 g / ngày. Chế phẩm uống : cefuroxim acetyl ( Zinnat ) 250 mg x 2 lần / ngày .
Cephalosporin thế hệ 3
Tác dụng trên cầu khuẩn gram ( + ) kém thế hệ 1, nhưng tính năng trên những khuẩn gram ( – ), nhất là trực khuẩn đường ruột, kể cả chủng tiết lactamase thì mạnh hơn nhiều .
Cho tới nay, những thuốc nhóm này hầu hết đều là dạng tiêm :
Cefotaxim ( Claforan ), ceftizoxim ( Cefizox ), ceftriaxon ( Rocephin ), liều từ 1 đến 6 g / ngày, chia 3 – 4 lần tiêm .
Cephalosporin thế hệ 4
Phổ kháng khuẩn rộng và vững chắc với β lactamase hơn thế hệ 3, đặc biệt quan trọng dùng chỉ định trong nhiễm trực khuẩn gram ( – ) hiếu khí đã kháng với thế hệ 3 .
Chế phẩm : cefepim, tiêm t / m 2 g x 2 lần / ngày .
Các chất ức chế β lactamase
Cấu trúc Penam : Là những chất có tính năng kháng sinh yếu, nhưng gắn không hồi sinh với β lactamase và có ái lực với β lactam, cho nên vì thế khi phối hợp với kháng sinh nhóm β lactam sẽ làm vững chắc và tăng cường hoạt tính kháng khuẩn của kháng sinh này .
Các penem
Imipenem
Thuộc nhóm carbapenem, trong công thức vòng A thay S bằng C .
Phổ kháng khuẩn rất rộng, gồm những khuẩn ái khí và kỵ khí : liên cầu, tụ cầu ( kể cả chủng tiết penicilinase ), cầu khuẩn ruột ( enterococci ), pseudomonas .
Được dùng trong nhiễm khuẩn sinh dục – tiết niệu, đường hô hấp dưới, mô mềm, xương – khớp, nhiễm khuẩn bệnh viện .
Không hấp thu qua đường uống. Chỉ tiêm tĩnh mạch liều 1 – 2 g / ngày .
Ertapenem
Phổ kháng khuẩn như imipenem, nhưng mạnh hơn trên gram ( – ). Tiêm bắp hoặc truyền tĩnh mạch 1 g / ngày .
Monobactam Aztreonam
Kém tính năng trên khuẩn gram ( + ) và kỵ khí. Trái lại, tính năng mạnh trên khuẩn gram ( – ), tương tự như cephalosporin thế hệ 3 hoặc aminoglycosid. Kháng beta lactamase .
Không tính năng theo đường uống. Dung nạp tốt, hoàn toàn có thể dùng cho bệnh nhân dị ứng với penicilin hoặc cephalosporin .
Tiêm bắp 1 – 4 g / ngày. Trường hợp nặng, tiêm tĩnh mạch 2 g, cách 6 – 8 giờ / lần .
Thuốc khác cũng ức chế tổng hợp vách vi khuẩn
Vancomycin .
Kháng sinh có nguồn gốc từ Streptococcus orientalis .
Cơ chế tác dụng : ức chế transglycosylase nên ngăn cản lê dài và tạo lưới peptidoglycan. Vi khuẩn không tạo được vách nên bị ly giải. Vancomycin là kháng sinh diệt khuẩn .
Tác dụng : chỉ diệt khuẩn gram ( + ) : phần đông những tụ cầu gây bệnh, kể cả tụ cầu tiết β lactamase và kháng methicilin. Hiệp đồng với gentamycin và streptomycin trên enterococcus .
Động học: được hấp thu rất ít qua đường tiêu hóa nên chỉ được dùng điều trị viêm ruột kết giả mạc cùng với tetracyclin, clindamycin. Tiêm truyền tĩnh mạch, gắn với protein huyết tương khoảng 55%, thấm vào dịch não tuỷ 7- 30% nếu có viêm màng não, trên 90% thải qua lọc cầu thận (khi có viêm thận phải giảm liều). Thời gian bán thải khoảng 6h.
Chỉ định chính : viêm màng trong tim do tụ cầu kháng methicilin, cho bệnh nhân có dị ứng penicilin. Liều lượng 1 g x 2 lần / ngày .
Tác dụng không mong ước : chỉ khoảng chừng 10 % và nhẹ. Thường gặp là kích ứng viêm tĩnh mạch tại chỗ tiêm truyền, rét run, sốt, độc với dây VIII. Nồng độ truyền nên giữ từ 5 – 15 µg / mL ( dưới 60 µg / mL ) thì tránh được tính năng phụ .
Chế phẩm : Vancomycin ( Vancocin, Vancoled ) : lọ bột đông khô để pha dịch tiêm truyền 500 mg và 1,0 g .
