Để đánh giá hiệu quả điều trị diệt khuẩn của kháng sinh, các nhà khoa học xây dựng rất nhiều tiêu chí và quan tâm tới nhiều khía cạnh. Trong đó dược động học / dược lực học ( PK/PD ) của kháng sinh là một tiêu chí rất quan trọng.
Một số khái niệm tương quan tới PK / PD của kháng sinh
Chỉ số link đặc tính dược động học ( Pharmacokinetics ) và dược lực học ( Pharmacodynamics ), ký hiệu là PK / PD, được vận dụng để nâng cao tính hiệu suất cao và bảo đảm an toàn khi sử dụng kháng sinh. Đối với những kháng sinh, những điều tra và nghiên cứu trước đây thường chỉ tập trung chuyên sâu vào đặc tính dược lực học nghĩa là năng lực ức chế hoặc hủy hoại vi trùng in vitro, từ đó xác lập những giá trị MIC / MBC – nồng độ tối thiểu ức chế hoặc diệt vi trùng, làm cơ sở cho lựa chọn những mức liều. Các giá trị MIC / MBC là những chỉ số rất quan trọng để phản ánh hoạt lực của kháng sinh so với vi trùng nhưng những trị số này đơn thuần từ nghiên cứu và điều tra in vitro, không đủ để Dự kiến hoạt tính không thiếu của kháng sinh trên lâm sàng. Hiệu quả kháng khuẩn trên lâm sàng nhờ vào nhiều vào diễn biến nồng độ thuốc trong khung hình người bệnh tức là vào đặc tính dược động học của kháng sinh. Các chỉ số PK / PD của kháng sinh được thiết lập trên cơ sở nồng độ thuốc trong huyết tương ( giá trị nguồn vào của dược động học ) và nồng độ ức chế tối thiểu ( giá trị nguồn vào của dược lực học ), nhờ đó đã phản ảnh đúng chuẩn hơn hiệu suất cao của thuốc in vivo, khắc phục được hạn chế trên .
Các thông số xác định hoạt tính kháng khuẩn của kháng sinh in vitro
MIC và MBC của kháng sinh
– MIC ( Minimum Inhibitory Concentration ) là nồng độ tối thiểu của kháng sinh có tính năng ức chế sự tăng trưởng của vi trùng ở mức hoàn toàn có thể quan sát được ; MBC ( Minimum Bactericidal Concentration ) là nồng độ tối thiểu thiết yếu để hủy hoại vi trùng. Đây là những thông số kỹ thuật hầu hết được sử dụng để xác lập hoạt tính kháng khuẩn in vitro so với những chủng vi trùng. Khi tỷ suất MBC / MIC > 4, kháng sinh có tính năng kìm khuẩn, còn khi tỷ suất này bằng 1, kháng sinh có công dụng diệt khuẩn. Kháng sinh kìm khuẩn thường được sử dụng trong những trường hợp nhiễm khuẩn nhẹ và trung bình, trên cơ địa người bệnh người bệnh có đủ sức đề kháng. Các nhóm kháng sinh có tính năng kìm khuẩn là : macrolid, tetracyclin, phenicol, lincosamid. Kháng sinh diệt khuẩn được dùng cho những nhiễm khuẩn nặng, trên những người bệnh người bệnh yếu, suy giảm miễn dịch. Các nhóm kháng sinh có công dụng diệt khuẩn là : beta – lactam, aminoglycosid, fluoroquinolon, 5 – nitro-imidazol, co-trimoxazol .
– MIC và MBC được xác định ngoài cơ thể (in vitro) nên các điều kiện tác động lên vi khuẩn có nhiều khác biệt với điều kiện nhiễm khuẩn trên lâm sàng, ví dụ:
- Điều kiện nuôi cấy vi khuẩn in vitro thường là hiếu khí, với môi trường lỏng có nồng độ protein thấp và ở pH 7,2 trong khi điều kiện tại vị trí nhiễm khuẩn trong cơ thể lại đa phần là môi trường kỵ khí, có pH acid và tại đây thuốc có thể ở dạng liên kết với protein của tổ chức.
- Thời gian xác định MIC và MBC là cố định kể từ khi ủ ấm (thường là từ 18-24 giờ) và nồng độ kháng sinh cũng không đổi trong suốt quá trình nuôi cấy trong khi nồng độ này biến đổi liên tục trong cơ thể.
- Mật độ vi khuẩn đưa vào nuôi cấy thường cố định ở mức 105 CFU/ml, và thường không giống với mật độ vi khuẩn ở mô nhiễm khuẩn (thường từ 108- 1010 CFU/g mô hoặc mủ) và việc nuôi cấy in vitro cũng tạo ra sự tăng trưởng vi khuẩn theo hàm mũ, khác với điều kiện nhiễm khuẩn trên lâm sàng, chủ yếu là vi khuẩn không tăng sinh và thường phối hợp với tác dụng hậu kháng sinh (post- antibiotic effect = PAE) nghĩa là khả năng ức chế sự phát triển của vi khuẩn kể cả khi không còn kháng sinh tại ổ nhiễm khuẩn.
Như vậy MIC và MBC xác lập in vitro đơn thuần không Dự kiến không thiếu được hoạt tính của kháng sinh trên lâm sàng, nơi mà hoạt tính kháng khuẩn nhờ vào vào diễn biến nồng độ thuốc theo thời hạn .
Tác dụng hậu kháng sinh – PAE ( Post-Antibiotic Effect )
– Tác dụng hậu kháng sinh là một thông số kỹ thuật dược lực học của kháng sinh. Đơn vị của PAE được tính theo đơn vị chức năng thời hạn ( giờ hoặc phút ). PAE hoàn toàn có thể được xác lập trong quy mô in vitro hoặc in vivo. PAE in vitro là thuật ngữ diễn đạt công dụng ức chế sự tăng sinh vi trùng sau khi vi trùng tiếp xúc với kháng sinh trong thời hạn ngắn. PAE in vitro phản ánh thời hạn thiết yếu để vi trùng hồi sinh về số lượng sau khi tiếp xúc với kháng sinh và được chứng tỏ bởi những điều tra và nghiên cứu in vitro sử dụng quy mô động học tăng trưởng của vi trùng sau khi đã vô hiệu kháng sinh. Cơ chế của PAE hoàn toàn có thể là :
- (1) vi khuẩn bị kháng sinh tác động nhưng chỉ bị thương tổn ở cấu trúc tế bào và sau đó có thể hồi phục lại mà không bị tiêu diệt
- (2) kháng sinh vẫn duy trì ở vị trí gắn hoặc trong khoang bào tương
- (3) vi khuẩn cần thời gian để tổng hợp enzym mới trước khi tăng trưởng trở lại.
– Nhược điểm của nhìn nhận PAE in vitro là giá trị này được xác lập khi không có chính sách phòng vệ của vật chủ, do đó có những chiêu thức xác lập PAE in vivo trên quy mô nhiễm khuẩn trên động vật hoang dã. Trên quy mô in vivo, PAE phản ánh sự độc lạ về thời hạn để một lượng vi trùng tăng thêm 10 lần ở nhóm thử ( động vật hoang dã được điều trị ) so với thời hạn tương ứng của nhóm chứng, tính từ lúc nồng độ thuốc ở huyết tương hoặc mô nhiễm khuẩn giảm xuống dưới MIC .
Trong hầu hết những trường hợp, PAE in vivo lê dài hơn những PAE in vitro do có tính năng của những nồng độ dưới MIC hoặc có sự tham gia của bạch cầu và như vậy PAE dài hay ngắn phụ thuộc vào vào đặc tính của kháng sinh và loại vi trùng. Một số loại kháng sinh hoàn toàn có thể làm tăng năng lực thực bào của những đại thực bào trong khung hình vật chủ, làm cho vi trùng dễ bị tàn phá hơn ( những macrolid, penem, fluoroquinolon ), điều này cũng làm tăng PAE. Đặc tính này còn được gọi là PALE ( Post-Antibiotic Leucocyt Enhancement Effect ). Chính thế cho nên, PAE in vitro thường ngắn hơn PAE in vivo. Thực tế thì tổng thể những kháng sinh đều có PAE nhưng nếu thời hạn lê dài không đáng kể trong điều kiện kèm theo in vitro và không có lợi thế về link mạnh với protein huyết tương hoặc không có PALE thì PAE coi như không đáng kể. Theo đặc tính dược lực học này, kháng sinh được chia làm 2 loại :
- Loại không có PAE hoặc PAE rất ngắn: Tiêu biểu cho loại này là các kháng sinh beta-lactam. Người ta cho rằng sở dĩ beta-lactam không có PAE vì cơ chế tác dụng diệt khuẩn liên quan đến sự biến dạng và vỡ vỏ tế bào vi khuẩn, chỉ xẩy ra khi vi khuẩn có tiếp xúc với kháng sinh.
- Loại có PAE trung bình hoặc kéo dài: Tiêu biểu cho loại có PAE dài là các kháng sinh nhóm aminoglycosid, rifampicin, fluoroquinolon, glycopeptid, tetracyclin và imidazol. Một số kháng sinh khác cũng có đặc tính này là các macrolid, carbapenem, lincosamid nhưng ngắn hơn. Với aminoglycosid sở dĩ có PAE dài là do cơ chế ức chế tổng hợp protein của vi khuẩn kéo dài tạo khả năng ngăn cản kéo dài sự phát triển trở lại của vi khuẩn sau khi không còn tiếp xúc với kháng sinh nữa. Với một số kháng sinh khác thì PAE có được là nhờ có PALE hoặc nhờ khả năng gắn mạnh với protein tại tổ chức hoặc do phân bố mạnh tế bào vi khuẩn.
Đặc tính diệt khuẩn của kháng sinh
– Đây là đặc tính có tương quan đến nồng độ thuốc trong máu, theo đó kháng sinh có hai kiểu công dụng chính :
- Kiểu diệt khuẩn phụ thuộc nồng độ (Concentration-dependent bactericidal activity): Với loại này, tốc độ và mức độ diệt khuẩn phụ thuộc vào độ lớn của nồng độ kháng sinh trong máu. Aminoglycosid, fluoroquinolon, daptomycin, ketolid, metronidazol, amphotericin B có kiểu diệt khuẩn này.
- Kiểu diệt khuẩn phụ thuộc thời gian (Time-dependent bactericidal activity): Với loại này, tốc độ và mức độ diệt khuẩn phụ thuộc chủ yếu vào thời gian vi khuẩn tiếp xúc với kháng sinh, ít phụ thuộc vào độ lớn của nồng độ thuốc trong máu. Khả năng diệt khuẩn đạt bão hòa khi nồng độ lớn hơn MIC khoảng 4 lần; khi tăng hơn nữa nồng độ, tốc độ và mức độ diệt khuẩn tăng không đáng kể. Nhóm beta-lactam, macrolid, clindamycin, glycopeptid, tetracyclin, linezolid có kiểu diệt khuẩn thuộc nhóm này.
Bảng I.1. Phân loại kháng sinh liên quan đến đặc tính dược lực học
Không có PAE hoặc PAE ngắn
Có PAE trung bình hoặc kéo dài
Các Penicilin
Các Cephalosporin
Monobactam ( Aztreonam )
Aminosid
Imidazol
Fluoroquinolon
Glycopeptid
Macrolid
Tetracyclin
Carbapenem
Lincosamid
– Các kiểu diệt khuẩn khác nhau được lý giải như Hình I-1 .
Hình I-1. Liên quan giữa tỷ lệ vi trùng ( CFU ) với thời hạn ở những mức MIC khác nhau ( Thử trên chủng P. aeruginosa ATCC27853 với tobramycin, ciprofloxacin và ticarcilin ở những nồng độ từ 1/4 MIC đến 64 MIC )
Hình I-1 trình diễn vận tốc diệt khuẩn theo thời hạn của 3 kháng sinh tobramycin, ciprofloxacin và ticarcilin đại diện thay mặt cho 3 nhóm kháng sinh trên chủng Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853 với những nồng độ tăng dần. Nhìn vào đồ thị hoàn toàn có thể thấy : khi tăng nồng độ của tobramycin và ciprofloxacin, vận tốc và mức độ diệt khuẩn tăng nhanh, biểu lộ bằng độ dốc đường diệt khuẩn giảm nhanh theo thời hạn và do đó được gọi là những kháng sinh có kiểu diệt khuẩn nhờ vào vào nồng độ. Với ticarcilin, chỉ có sự biến hóa độ dốc của đường cong diệt khuẩn khi nồng độ tăng từ 1 đến 4 lần MIC còn khi tăng nồng độ cao hơn ( từ trên 4 lần đến 64 lần MIC ) độ dốc đường cong chỉ tăng rất ít ; do đó những kháng sinh nhóm này được gọi là những kháng sinh diệt khuẩn ít nhờ vào nồng độ hay kháng sinh phụ thuộc vào thời hạn ( chỉ tương quan đến thời hạn có nồng độ trên MIC từ 1-4 lần ) .
Ứng dụng chỉ số PK / PD trong sử dụng kháng sinh
Các chỉ số PK / PD
– Chỉ số PK / PD so với kháng sinh được thiết lập trên cơ sở nồng độ thuốc trong huyết tương ( PK ) và nồng độ ức chế tối thiểu của kháng sinh đối vớI vi trùng ( PD ). Từ những điều tra và nghiên cứu in vitro, có ba chỉ số PK / PD tương quan đến công dụng của kháng sinh, đó là :
- T>MIC: thời gian nồng độ kháng sinh duy trì ở mức cao hơn MIC.
- Cpeak/MIC: Tỷ lệ giữa nồng độ đỉnh của kháng sinh và MIC.
- AUC0-24/MIC: Tỷ lệ “diện tích dưới đường cong nồng độ – thời gian” trong 24 giờ và MIC (Bảng I.2).
Bảng I.2. Phân loại kháng sinh theo chỉ số PK/PD
Phân loại kháng sinh
Nhóm đại diện
Chỉ số PK/PD
liên quan đến hiệu quả
Kháng sinh diệt khuẩn nhờ vào thời hạn và có tính năng hậu kháng sinh ngắn hoặc không có
Beta-lactam
T > MIC
Kháng sinh diệt khuẩn phụ thuộc vào nồng độ và có công dụng hậu kháng sinh trung bình tới lê dài
Aminoglycosid, fluoroquinolon, daptomycin, metronidazol
Cpeak / MIC
và AUC0-24 / MIC
Kháng sinh diệt khuẩn phụ thuộc vào thời hạn và có công dụng hậu kháng sinh trung bình
Macrolid, clindamycin, glycopeptid, tetracyclin
AUC0-24 / MIC
Hình I-2. Các chỉ số PK / PD
– Trong nghiên cứu và điều tra in vitro hoặc in vivo trên động vật hoang dã, những nhóm kháng sinh được nghiên cứu và điều tra nhiều nhất về độ lớn của những chỉ số PK / PD là nhóm kháng sinh beta-lactam, fluoroquinolon và aminoglycosid .
- Với nhóm kháng sinh aminoglycosid:
Dựa trên những nghiên cứu và điều tra in vitro, hoạt tính diệt khuẩn tối ưu của nhóm kháng sinh này đạt được khi Cpeak / MIC khoảng chừng 8-10 .
- Nhóm beta-lactam:
T > MIC là chỉ số dự báo hiệu suất cao điều trị của nhiều kháng sinh nhóm beta-lactam. Với penicilin và cephalosporin, T > MIC cần chiếm 40-50 % khoảng cách đưa thuốc. Với carbapenem, tính năng kìm khuẩn và tính năng diệt khuẩn gần đạt tối đa khi T > MIC lần lượt là 20 % và 40 % .
- Nhóm fluoroquinolon:
Chỉ số PK / PD tương quan với hiệu suất cao của fluoroquinolon là AUC0-24 / MIC. Độ lớn của chỉ số này để tạo ra hiệu suất cao kìm khuẩn trên quy mô nhiễm khuẩn trên động vật hoang dã là từ 25-50, biến hóa so với những chủng gây bệnh thường gặp. Trên lâm sàng, giá trị AUC0-24 / MIC của kháng sinh nhóm quinolon cho dự báo hiệu suất cao điều trị tốt độc lạ giữa những điều tra và nghiên cứu và thường trên 100 – 125 so với những nhiễm khuẩn Gram-âm và trên 30 so với vi trùng Gram-dương. Đồng thời chỉ số Cpeak / MIC từ 8-10 cũng dự báo hiệu suất cao điều trị tốt với nhóm kháng sinh này .
Ứng dụng chỉ số PK / PD để phong cách thiết kế chính sách liều điều trị
– Từ những khuyến nghị trên, người ta yêu cầu những mức liều dùng cho cả những kháng sinh cũ và mới, đặc biệt quan trọng có ích với những chủng đề kháng, khi những mức liều thường thì không có hiệu suất cao. Để tối ưu hóa điều trị, tăng năng lực đạt chỉ số PK / PD khuyến nghị, trong 1 số ít trường hợp, phải biến hóa chính sách liều của kháng sinh và sự biến hóa này được vận dụng đa phần cho những trường hợp sau :
- Người bệnh có thay đổi thông số dược động học của kháng sinh (người bệnh khoa điều trị tích cực, người bệnh bỏng nặng, béo phì, tiểu đường, người bệnh suy gan, suy thận, người già, trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ…). Đây là những trường hợp có thay đổi dược động học (PK) dẫn đến thay đổi nồng độ thuốc trong máu. Lúc này việc hiệu chỉnh liều của thuốc sẽ được tính toán dựa vào các công thức hiệu chỉnh theo thông số dược động học của cá thể người bệnh hoặc dựa vào dược động học quần thể và cần giám sát điều trị thông qua theo dõi nồng độ thuốc trong máu (Therapeutic Drug Monitoring – TDM).
- Người bệnh mắc các bệnh lý nhiễm khuẩn nặng do các chủng vi khuẩn kháng thuốc: nhiễm khuẩn huyết do trực khuẩn mủ xanh, viêm phổi bệnh viện do trực khuẩn Gram-âm, nhiễm khuẩn trên người bệnh có dụng cụ nhân tạo… Những trường hợp này MIC tăng cao nên mức liều dùng thông thường không đáp ứng hiệu quả điều trị, do đó cần tăng liều. Việc tăng liều nhằm đạt chỉ số PK/PD khuyến cáo.
– Cho đến nay, những chiêu thức tối ưu hóa chính sách liều nhằm mục đích ngày càng tăng hiệu suất cao điều trị của kháng sinh, ngày càng tăng năng lực đạt được chỉ số PK / PD trong điều kiện kèm theo có ngày càng tăng tính kháng của những nhóm kháng sinh được tập trung chuyên sâu hầu hết vào 2 nhóm kháng sinh beta-lactam và aminoglycosid .
Ứng dụng chỉ số PK / PD để ngăn ngừa kháng thuốc
– Để ngăn ngừa đột biến kháng thuốc quan trọng là bảo vệ nồng độ thuốc trong máu tương thích để có được Cpeak / MIC và AUC / MIC như mong ước. Các điều tra và nghiên cứu cho thấy những giá trị PK / PD cần đạt được để ngăn ngừa chủng đột biến thường cao hơn giá trị để đạt hiệu suất cao điều trị .
– Về AUC/MIC:
- Khi nghiên cứu chỉ số AUC/MIC của kháng sinh nhóm quinolon, một số nghiên cứu chỉ ra rằng có thể hạn chế kháng thuốc bằng cách tăng chỉ số này: chỉ số AUC/MIC đạt giá trị 100 đủ để ngăn chặn đột biến kháng thuốc, trong khi nếu chỉ số này từ 25-100 thì được coi là nằm trong cửa sổ chọn lọc kháng thuốc. Tuy nhiên, một nghiên cứu in vitro khác cho thấy AUC/MIC là 52 sẽ làm gia tăng chủng kháng, trong khi chỉ số này đạt giá trị 157 thì không thấy xuất hiện chủng kháng.
- Một số nghiên cứu in vitro cũng chứng minh liều thấp kéo dài của vancomycin với AUC/MIC
- Tuy nhiên giá trị AUC/MIC để ngăn ngừa chủng kháng chưa thống nhất giữa các nghiên cứu và cần thêm các nghiên cứu lâm sàng để khẳng định giá trị này.
– Về Cpeak / MIC :
- Một số nghiên cứu in vitro cho thấy chỉ số Cpeak/MIC 10 lại có khả năng ức chế quần thể đột biến kháng thuốc và ngăn ngừa tử vong do phát triển chủng kháng trong điều trị.
- Các nghiên cứu in vitro với enoxacin và netilmicin cũng cho thấy nếu Cpeak/MIC
- Như vậy, các nghiên cứu đã cho thấy Cpeak/MIC thực sự có vai trò tác động đến kháng thuốc trong liệu trình điều trị. Tuy nhiên, giá trị tối ưu của chỉ số này rất khác biệt giữa các nhóm kháng sinh và tuỳ thuộc vào từng cặp kháng sinh – vi khuẩn. Do vậy, cần thêm các nghiên cứu để làm rõ mối liên quan của các cơ chế kháng khác nhau với các thông số động học của thuốc để áp dụng tối ƣu các mô hình dược lực học trong lĩnh vực này.
Nguồn : Hướng dẫn mới nhất về sử dụng thuốc kháng sinh của Bộ Y tế ngày 2/3/2015
