Interleukin-2 (IL-2) là một interleukin, một loại phân tử tín hiệu cytokine trong hệ thống miễn dịch. Đó là protein 15,5 – 16 kDa [3] điều chỉnh hoạt động của các tế bào bạch cầu (bạch cầu, thường là tế bào lympho) chịu trách nhiệm về khả năng miễn dịch. IL-2 là một phần trong phản ứng tự nhiên của cơ thể đối với nhiễm trùng vi khuẩn và phân biệt đối xử giữa người nước ngoài (“vô ngã”) và “bản thân”. IL-2 làm trung gian tác dụng của nó bằng cách liên kết với các thụ thể IL-2, được thể hiện bởi các tế bào lympho. Các nguồn chính của IL-2 là các tế bào T CD4 + được kích hoạt, tế bào T CD8 + được kích hoạt, tế bào NK và tế bào đuôi gai.[4]
IL-2 là một thành viên của một mái ấm gia đình cytokine, mỗi thành viên trong đó có một gói bốn chuỗi xoắn alpha ; mái ấm gia đình cũng gồm có IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 và IL-21. Tín hiệu IL-2 trải qua thụ thể IL-2, một phức tạp gồm có ba chuỗi, được gọi là alpha ( CD25 ), beta ( CD122 ) và gamma ( CD132 ). Chuỗi gamma được san sẻ bởi tổng thể những thành viên trong mái ấm gia đình. [ 4 ]Tiểu đơn vị chức năng thụ thể IL-2 ( IL-2R ) link IL-2 với ái lực thấp ( K d ~ 10 8 M ). Sự tương tác của IL-2 và CD25 không dẫn đến sự truyền tín hiệu do chuỗi nội bào ngắn của nó nhưng có năng lực ( khi được link với tiểu đơn vị chức năng β và ϒ ) để tăng ái lực gấp 100 lần IL-2R. [ 3 ] [ 5 ] Phản ứng dị hóa của tiểu đơn vị chức năng β và IL của IL-2R là điều thiết yếu để truyền tín hiệu trong những tế bào T. [ 6 ] IL-2 hoàn toàn có thể báo hiệu trải qua dimeric CD122 / CD132 IL-2R ( K d ~ 10 − 9 M ) hoặc trimeric ái lực cao CD25 / CD122 / CD132 IL-2R ( K d ~ 10 11 M ). Dimeric IL-2R được bộc lộ bằng những tế bào T CD8 + và những tế bào NK, trong khi những tế bào T điều tiết và những tế bào T được kích hoạt biểu lộ mức độ cao của IL-2R .
Đường dẫn và pháp luật báo hiệu IL-2[sửa|sửa mã nguồn]
Các hiệu ứng pleiotropic của IL-2 được kích hoạt do thực tế là tín hiệu IL-2 có thể được truyền qua 3 đường truyền tín hiệu khác nhau; Con đường JAK-STAT, PI3K/Akt/mTOR và MAPK/ERK.[3] Sau khi IL-2 liên kết với thụ thể của nó, các miền tế bào chất của CD122 và CD132 dị hóa. Điều này dẫn đến việc kích hoạt Janus kinase JAK1 và JAK3, sau đó phosphoryl hóa T338 trên CD122. Phosphoryl hóa này tuyển dụng các yếu tố phiên mã STAT, chủ yếu là STAT5, làm giảm dần và di chuyển đến nhân tế bào nơi chúng liên kết với DNA.[7]
Quy định biểu lộ gen cho IL-2 hoàn toàn có thể ở nhiều Lever hoặc theo nhiều cách khác nhau. Một trong những điểm kiểm tra là tín hiệu trải qua TCR, thụ thể kháng nguyên của tế bào lympho T sau khi nhận ra phức tạp MHC-peptide. Con đường báo hiệu từ TCR sau đó đi qua con đường nhờ vào phospholipase-C ( PLC ). PLC kích hoạt 3 yếu tố phiên mã chính và con đường của chúng : NFAT, NFkB và AP-1. Sau khi đo lường và thống kê ngân sách từ CD28, việc kích hoạt tối ưu biểu lộ IL-2 và những con đường này được tạo ra .Đồng thời Oct-1 được bộc lộ. Nó giúp kích hoạt. Oct1 được biểu lộ trong những tế bào lympho T và Oct2 được cảm ứng sau khi kích hoạt tế bào .
NFAT có nhiều thành viên trong gia đình, tất cả chúng đều nằm trong tế bào chất và tín hiệu đi qua calcineurin, NFAT bị khử phospho hóa và do đó được chuyển vào nhân.
AP-1 là một dimer và bao gồm các protein c-Jun và c-Fos. Nó hợp tác với các yếu tố phiên mã khác bao gồm cả NFkB và Oct.
NFkB được chuyển vào nhân sau khi tính toán chi phí thông qua CD28. NFkB là một dị vòng và có hai vị trí liên kết trên bộ khởi động IL-2.
IL-2 có vai trò thiết yếu trong những tính năng chính của mạng lưới hệ thống miễn dịch, năng lực chịu đựng và miễn dịch, hầu hết trải qua những ảnh hưởng tác động trực tiếp của nó lên những tế bào T. Trong tuyến ức, nơi những tế bào T trưởng thành, nó ngăn ngừa những bệnh tự miễn bằng cách thôi thúc sự biệt hóa của 1 số ít tế bào T chưa trưởng thành thành những tế bào T điều tiết, ngăn ngừa những tế bào T khác có năng lực tiến công những tế bào khỏe mạnh thông thường trong khung hình. IL-2 tăng cường sự chết tế bào do kích hoạt ( AICD ). [ 3 ] IL-2 cũng thôi thúc quy trình biệt hóa tế bào T thành tế bào T ảnh hưởng tác động và vào tế bào T nhớ khi tế bào T bắt đầu cũng được kích thích bởi một kháng nguyên, do đó giúp khung hình chống lại nhiễm trùng. [ 4 ] Cùng với những cytokine phân cực khác, IL-2 kích thích sự biệt hóa tế bào T CD4 + ngây thơ thành tế bào lympho Th1 và Th2 trong khi nó cản trở sự biệt hóa thành tế bào lympho Th17 và folicular Th. [ 8 ]Biểu hiện và bài tiết của nó được lao lý ngặt nghèo và hoạt động giải trí như một phần của cả hai vòng điều hòa ngược dương thế và âm tính thoáng qua trong việc kết nối và làm giảm những phản ứng miễn dịch. Thông qua vai trò của nó trong việc tăng trưởng bộ nhớ miễn dịch tế bào T, nhờ vào vào sự lan rộng ra số lượng và công dụng của những dòng vô tính tế bào T được tinh lọc, nó đóng một vai trò quan trọng trong việc duy trì miễn dịch qua trung gian tế bào. [ 4 ] [ 9 ]
Vai trò trong bệnh tật[sửa|sửa mã nguồn]
Trong khi nguyên do gây ngứa vẫn chưa được hiểu rõ, 1 số ít bằng chứng chỉ ra rằng IL-2 có tương quan đến bệnh vẩy nến ngứa. [ 10 ]
Sử dụng y tế[sửa|sửa mã nguồn]
Dược phẩm tựa như[sửa|sửa mã nguồn]
Aldesleukin là một dạng interleukin-2 tái tổng hợp. Nó được sản xuất bằng công nghệ tiên tiến DNA tái tổng hợp và được bán trên thị trường dưới dạng protein trị liệu và có tên thương hiệu là Proleukin. Nó đã được Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ ( FDA ) phê duyệt và tại 1 số ít vương quốc Châu Âu để điều trị ung thư ( u ác tính, ung thư tế bào thận ) với liều lượng lớn không liên tục và đã được sử dụng thoáng đãng với liều lượng liên tục. [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ]Interking là một IL-2 tái tổng hợp với serine ở dư lượng 125, được bán bởi Thâm Quyến Neptunus. [ 14 ]Neoleukin 2/15 là một mô phỏng được phong cách thiết kế đo lường và thống kê của IL-2 được phong cách thiết kế để tránh những tính năng phụ phổ cập. [ 15 ] Nó hiện đang được kinh doanh thương mại hóa thành một liệu pháp. [ 16 ]
Các liều IL-2 khác nhau trên khắp Hoa Kỳ và trên toàn thế giới được sử dụng. Hiệu quả và tác dụng phụ của các liều lượng khác nhau thường là một điểm bất đồng.
Thông thường, ở Mỹ, lựa chọn liều cao hơn được sử dụng, bị tác động ảnh hưởng bởi loại ung thư, phân phối với điều trị và sức khỏe thể chất bệnh nhân nói chung. Bệnh nhân thường được điều trị trong năm ngày liên tục, ba lần một ngày, trong mười lăm phút. Khoảng 10 ngày sau đây giúp bệnh nhân phục sinh giữa những lần điều trị. IL-2 được truyền tĩnh mạch trên cơ sở nội trú để cho phép theo dõi đúng những tính năng phụ. [ 17 ]Một chính sách liều thấp hơn gồm có tiêm IL-2 dưới da thường trên cơ sở ngoại trú. Nó hoàn toàn có thể được đưa ra trên cơ sở điều trị nội trú trong hơn 1-3 ngày, tựa như và thường gồm có cả việc phân phối hóa trị. [ 17 ]IL-2 tiêm bắp thường được sử dụng để điều trị di căn khối u ác tính trong quá cảnh và có tỷ suất phân phối triển khai xong cao. [ 18 ]
IL-2 có một hành lang cửa số trị liệu hẹp và mức độ dùng thuốc thường quyết định hành động mức độ nghiêm trọng của những tính năng phụ. [ 19 ]Một số tính năng phụ thường gặp : [ 17 ]
Tác dụng phụ nghiêm trọng và nguy khốn hơn đôi lúc được nhìn thấy, ví dụ điển hình như những yếu tố về hô hấp, nhiễm trùng nghiêm trọng, co giật, dị ứng, những yếu tố về tim, suy thận hoặc một loạt những biến chứng hoàn toàn có thể khác. [ 17 ] Tác dụng phụ thông dụng nhất của liệu pháp IL-2 liều cao là hội chứng rò rỉ mạch máu ( VLS ; còn được gọi là hội chứng rò rỉ mao mạch ). Nó được gây ra bởi những tế bào nội mô phổi bộc lộ IL-2R có ái lực cao. Những tế bào này, là hiệu quả của link IL-2, làm tăng tính thấm thành mạch. Do đó, dịch nội mạch xâm nhập vào những cơ quan, hầu hết là phổi, dẫn đến phù phổi rình rập đe dọa tính mạng con người hoặc phù não. [ 20 ]Một điểm yếu kém khác của liệu pháp miễn dịch ung thư IL-2 là thời hạn bán hủy ngắn trong lưu thông và năng lực lan rộng ra hầu hết những tế bào T điều tiết. [ 3 ] [ 4 ]IL-2 tiêm tĩnh mạch được sử dụng để điều trị di căn khối u ác tính trong quá cảnh thường được dung nạp tốt. [ 18 ]
Dẫn xuất dược phẩm[sửa|sửa mã nguồn]
Eisai đưa ra thị trường một loại thuốc gọi là denileukin Diftitox ( tên thương mại là Ontak ), là một loại protein tổng hợp tái tổng hợp của phối tử IL-2 ở người và độc tố bạch hầu. [ 21 ] Thuốc này link với những thụ thể IL-2 và đưa độc tố bạch hầu vào những tế bào biểu lộ những thụ thể đó, giết chết những tế bào. Trong một số ít bệnh bạch cầu và u lympho, những tế bào ác tính biểu lộ thụ thể IL-2, thế cho nên denileukin Diftitox hoàn toàn có thể giết chết chúng. Năm 1999, Ontak đã được Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ ( FDA ) phê chuẩn để điều trị ung thư hạch tế bào T ở da ( CTCL ). [ 22 ]
Nghiên cứu tiền lâm sàng[sửa|sửa mã nguồn]
IL-2 đã được sử dụng trong những thử nghiệm lâm sàng để điều trị nhiễm virus mạn tính và làm thuốc tăng cường ( hỗ trợ ) cho vắc-xin. Việc sử dụng IL-2 với liều lượng lớn trong 6 tuần8 lần điều trị HIV, tương tự như như sử dụng trong điều trị ung thư, được cho là không hiệu suất cao trong việc ngăn ngừa tiến triển chẩn đoán AIDS trong hai thử nghiệm lâm sàng lớn được công bố năm 2009. [ 23 ] Gần đây, IL-2 liều thấp đã cho thấy thành công xuất sắc sớm trong việc kiểm soát và điều chỉnh mạng lưới hệ thống miễn dịch trong bệnh như tiểu đường tuýp 1 và viêm mạch máu. [ 24 ] Cũng có những nghiên cứu và điều tra đầy hứa hẹn tìm cách sử dụng IL-2 liều thấp trong bệnh tim thiếu máu cục bộ .
Các phức tạp miễn dịch IL-2 / anti-IL-2 mAb ( IL-2 ic )[sửa|sửa mã nguồn]
IL-2 không thể hoàn thành vai trò là một tác nhân trị liệu miễn dịch hứa hẹn do những hạn chế đáng kể được liệt kê ở trên. Một số vấn đề có thể được khắc phục bằng cách sử dụng ic IL-2. Chúng bao gồm IL-2 và một số kháng thể đơn dòng của nó (mAb) và có thể tăng cường hoạt động sinh học của IL-2 in vivo. Cơ chế chính của hiện tượng này trên cơ thể là do sự kéo dài thời gian bán hủy của cytokine trong lưu thông. Tùy thuộc vào bản sao của IL-2 mAb, ic IL-2 có thể kích thích có chọn lọc cả CD25 cao (phức hợp IL-2/JES6-1) hoặc tế bào cao CD122 (IL-2/S4B6). Các phức hợp miễn dịch IL-2/S4B6 có hoạt tính kích thích cao đối với tế bào NK và tế bào T CD8 + và do đó chúng có thể thay thế IL-2 thông thường trong liệu pháp miễn dịch ung thư. Mặt khác, IL-2/JES6-1 kích thích chọn lọc rất cao các tế bào T điều tiết và chúng có thể có khả năng hữu ích cho việc cấy ghép và điều trị các bệnh tự miễn.[3][25]
Theo sách giáo khoa miễn dịch học: “IL-2 đặc biệt quan trọng trong lịch sử, vì đây là loại cytokine loại I đầu tiên được nhân bản, loại cytokine loại I đầu tiên được nhân bản và là loại cytokine loại chuỗi ngắn đầu tiên có cấu trúc thụ thể đã được giải quyết. Nhiều nguyên tắc chung đã được rút ra từ các nghiên cứu về cytokine này, bao gồm cả cytokine đầu tiên được chứng minh là hoạt động theo yếu tố tăng trưởng như thời trang thông qua các thụ thể có ái lực cao cụ thể, tương tự như các yếu tố tăng trưởng đang được nghiên cứu bởi các nhà nội tiết học và sinh hóa học “.[26] :712
Vào giữa những năm 1960, những điều tra và nghiên cứu đã báo cáo giải trình ” những hoạt động giải trí ” trong thiên nhiên và môi trường điều hòa bạch cầu đã thôi thúc sự tăng sinh tế bào lympho. [ 27 ] : 16 Vào giữa những năm 1970, người ta phát hiện ra rằng những tế bào T hoàn toàn có thể được tăng lên nhanh gọn tinh lọc khi con người thông thường tủy xương tế bào được nuôi cấy trong thiên nhiên và môi trường có điều kiện kèm theo thu được từ tế bào lympho người kích thích phytohemagglutinin thông thường. [ 26 ] : 712 Yếu tố chính được phân lập từ những tế bào chuột nuôi cấy vào năm 1979 và từ những tế bào người được nuôi cấy vào năm 1980. [ 28 ] Gen cho IL-2 ở người được nhân bản vào năm 1982 sau một cuộc cạnh tranh đối đầu quyết liệt. [ 29 ] : 76Hoạt động thương mại để đưa một loại thuốc IL-2 ra thị trường đã diễn ra can đảm và mạnh mẽ vào những năm 1980 và 90. Đến năm 1983, Cetus Corporation đã tạo ra một phiên bản tái tổng hợp độc quyền của IL-2 ( Aldesleukin, sau này được đặt tên là Proleukin ), với alanine được vô hiệu khỏi đầu N và dư lượng 125 được sửa chữa thay thế bằng serine. [ 29 ] : 76 – 77 [ 30 ] : 201 [ 31 ] Amgen sau đó tham gia vào nghành này với protein tái tổng hợp, đột biến, độc quyền của riêng mình và Cetus và Amgen đã sớm cạnh tranh đối đầu khoa học và tại những TANDTC ; Cetus đã thắng những trận chiến pháp lý và buộc Amgen rời khỏi sân. : 151 Đến năm 1990, Cetus đã được aldesleukin đồng ý chấp thuận ở chín vương quốc châu Âu nhưng trong năm đó, Cục quản trị thực phẩm và dược phẩm Hoa Kỳ ( FDA ) đã phủ nhận chấp thuận đồng ý ứng dụng của Cetus vào thị trường IL-2. [ 13 ] Thất bại đã dẫn đến sự sụp đổ của Cetus, và vào năm 1991, công ty đã được bán cho Chiron Corporation. [ 32 ] [ 33 ] Chiron liên tục tăng trưởng IL-2, sau cuối đã được FDA chấp thuận đồng ý là Proleukin cho ung thư biểu mô thận di căn vào năm 1992. [ 34 ]Vào năm 1993, aldesleukin là phiên bản duy nhất được đồng ý chấp thuận của IL-2, nhưng Roche cũng đang tăng trưởng một IL-2 tái tổng hợp, được sửa đổi, độc quyền gọi là teceleukin, với một methionine được thêm vào là N-terminal, và Glaxo đang tăng trưởng một phiên bản gọi là bioleukin, với Glaxo. một methionine được thêm vào là N-terminal và dư lượng 125 được thay thế sửa chữa bằng alanine. Hàng chục thử nghiệm lâm sàng đã được triển khai IL-2 tái tổng hợp hoặc tinh chế, một mình, phối hợp với những thuốc khác, hoặc sử dụng liệu pháp tế bào, trong đó những tế bào được lấy từ bệnh nhân, được kích hoạt bằng IL-2, sau đó được tái sử dụng. [ 31 ] [ 35 ] Novartis mua lại Chiron vào năm 2006 [ 36 ] và bán doanh nghiệp aldesleukin cho Phòng thí nghiệm Prometheus vào năm 2010 [ 37 ] trước khi quyền toàn thế giới so với Proleukin sau đó được mua lại bởi Clinigen vào năm 2018 và 2019 .
