Hemogolobin và các bệnh liên quan

Sự đổi khác di truyền ( đột biến do sửa chữa thay thế hoặc mất những nucleotide mã hóa cho acid amin tổng hợp chuỗi ) trong gen globin gây ra sự biến hóa protein globin, dẫn đến Hemoglobin bị đổi khác cấu trúc, ví dụ điển hình như tạo hemoglobin S, gây ra tế bào hình liềm hoặc giảm sản xuất chuỗi globin ( gây ra bệnh thalassemia )

I, Bệnh Hemoglobin là gì:

Hemoglobin ( huyết sắc tố ) là protein chiếm lợi thế trong hồng cầu và chịu nghĩa vụ và trách nhiệm luân chuyển oxy, carbon dioxide và proton giữa phổi và những mô. Hemoglobin được tạo từ phần nhân hem ( chứa sắt ) và phần protein ( gồm những chuỗi globin ). Protein Globin gồm có những chuỗi acid amin, những chuỗi globin khác nhau được đặt tên là alpha, beta, delta và gamma.

Hình 1: Vai trò của Hemoglobin (vận chuyển O2 từ phổi tới các mô và vận chuyển CO2 từ mô trở về phổi)

Hình 2: Cấu trúc phân tử Hemoglobin bình thường (gồm 2 chuỗi anpha (a) và 2 chuỗi beta (b) kết hợp với 4 nhóm nhân Heme chứa sắt)

Hình 3: Sơ đồ cấu trúc bộ gen của locus α-globin và b-globin theo thời gian tạo các loại huyết sắc tố khác nhau. Trong đó, trình tự gen của locus α-globin nằm trên nhiễm sắc thể 16 và locus b-globin nằm trên nhiễm sắc thể 11. Ở mỗi giai đoạn (phôi, thai nhi, trưởng thành) các loại tetramer hemoglobin được sản xuất cho từng vị trí chỉ định. LCR là vùng kiểm soát; HbF: huyết sắc tố thai nhi và HbA/HbA2: huyết sắc tố trưởng thành.

Sự đổi khác di truyền ( đột biến do thay thế sửa chữa hoặc mất những nucleotide mã hóa cho acid amin tổng hợp chuỗi ) trong gen globin gây ra sự đổi khác protein globin, dẫn đến hemoglobin bị biến hóa cấu trúc, ví dụ điển hình như tạo hemoglobin S, gây ra tế bào hình liềm hoặc giảm sản xuất chuỗi globin ( gây ra bệnh thalassemia ).

II, Các dạng Hemoglobin (Hb) bất thường:

Hb không bình thường là một dạng biến thể của Hb thường được di truyền và hoàn toàn có thể gây ra rối loạn về máu ( bệnh huyết sắc tố – hemoglobinopathy ). Có nhiều dạng Hb không bình thường đã được xác lập, bảng dưới đây diễn đạt 1 số ít loại Hb :

Một số loại phổ biến, có ý nghĩa lâm sàng

1, Hemoglobin S (còn gọi là thiếu máu hồng cầu hình liềm):

Thành phần: * 2 chuỗi alpha (a) bình thường; * 2 chuỗi beta (b) bất thường (do sự thay thế acid amin Valin thay cho acid amin Glutamic ở vị trí số 6 của chuỗi beta globin).

Đặc điểm chính: *Tế bào hồng cầu biến dạng và có dạng hình liềm khi lượng oxy giảm (như khi tập thể dục hoặc phổi bị nhiễm trùng). * Các tế bào hồng cầu hình liềm cứng và có thể chặn các mạch máu nhỏ, gây đau, giảm lưu thông và cung cấp oxy đồng thời rút ngắn thời gian sống của hồng cầu.

Ghi chú: *Một bản sao beta (βS) thường không gây ra các triệu chứng đáng kể trừ khi nó được kết hợp với một đột biến hemoglobin khác, chẳng hạn như gây ra Hb C hoặc beta thalassemia.* Hb S xuất hiện phần lớn ở người Mỹ gốc Phi.

2, Hemoglobin E

Thành phần: Là biến thể của Hb, gây ra bởi sự thay thế acid amin Lysine thay cho acid amin Glutamic ở vị trí 26 của chuỗi beta globin.

Đặc điểm chính: * Dạng có 2 bản sao (đồng hợp tử Hb E) thường bị thiếu máu tán huyết nhẹ (mild hemolytic anemia), hồng cầu nhỏ (microcytic) và lách to nhẹ. * Dạng có 1 bản sao của gen Hb E không gây ra các triệu chứng trừ khi nó được kết hợp với một đột biến khác, chẳng hạn như beta thalassemia.

Ghi chú: *Phổ biến ở Đông Nam Á và cá thể có nguồn gốc Đông Nam Á. * Là dạng biến thể Hb phổ biến thứ hai sau HbS.

3, Hemoglobin C

Thành phần: Là biến thể của Hb, gây ra bởi sự thay thế acid amin Lysine thay cho acid amin Glutamic ở vị trí số 6 của chuỗi beta globin. 

Đặc điểm chính:

Ghi chú: * Không có triệu chứng (nếu có 1 bản sao). * Thiếu máu nhẹ, lách to nhẹ đến trung bình (nếu có hai bản sao).

Một số loại ít phổ biến  nhưng tùy mức độ nó có thể gây ra những hậu quả khác nhau

1, Hemoglobin F: (do thai nhi sản xuất)

Thành phần: * Hai chuỗi anpha (a). * Hai chuỗi gramma (g)

Đặc điểm chính: * Vận chuyển oxy hiệu quả trong môi trường oxy thấp. * Hb F giảm mạnh sau khi sinh và đạt đến mức trưởng thành từ 1-2 tuổi. * Hb F có thể tăng trong một số rối loạn bẩm sinh (mức độ tăng từ bệnh thường đến đáng kể trong beta Thalassemia).

Ghi chú: * Thường tăng ở những người bị thiếu máu hồng cầu hình liềm và trong bệnh kết hợp beta thalassemia-hồng cầu hình liềm. * Những người mắc bệnh hồng cầu hình liềm và có tăng Hb F thường bị bệnh nhẹ hơn, vì huyết sắc tố F ức chế sự hình thành hồng cầu.

2, HPFH- hereditary persistence of fetal hemoglobin – di truyền của huyết sắc tố thai nhi

Thành phần: Đây không phải là dạng chịu ảnh hưởng của sự mất cân bằng chuỗi anpha, nhưng đặc trưng bởi mức độ sản xuất cao chuỗi gramma Globin.

Đặc điểm chính: Đây là một nhóm các rối loạn di truyền, trong đó mức Hb F được tăng lên mà không có dấu hiệu hoặc đặc điểm lâm sàng của bệnh thalassemia.

Ghi chú: Các nhóm dân tộc khác nhau có đột biến khác nhau gây ra HPFH.

3, Hemoglobin H: (phát triển ở những người bệnh anpha Thalassemia)

Thành phần: Gồm 4 chuỗi globin beta (β) (do sản xuất thiếu chuỗi alpha (α)).

Đặc điểm chính: * Mặc dù mỗi chuỗi globin beta (β) là bình thường, tetramer của 4 chuỗi beta không hoạt động bình thường. *Nó làm tăng ái lực với oxy, bắt giữ oxy thay vì giải phóng đến các mô và tế bào. *Hb H cũng liên quan đến sự phá vỡ đáng kể các tế bào hồng cầu (tan máu- hemolysis) vì nó không ổn định và có xu hướng hình thành các cấu trúc rắn trong các tế bào hồng cầu. 

Ghi chú: Mặc dù, người mắc Hb H thường bị thiếu máu nhưng các vấn đề y tế nghiêm trọng không phổ biến ở những người này.

4, Hemoglobin Barts (phát triển ở những thai nhi bệnh anpha Thalassemia)

Thành phần: Gồm chuỗi protein gamma (g) khi thiếu chuỗi alpha (a) 

Đặc điểm chính: * Nếu phát hiện ra một lượng nhỏ Hb Barts, nó thường biến mất ngay sau khi sinh vì sự sản xuất chuỗi gamma suy giảm. * Nếu một đứa trẻ có một lượng lớn Hb Barts, nó thường bị bệnh huyết sắc tố H và mất ba gen. * Các thai nhi bị mất bốn gen thuộc dạng hydrops fetalis (phù thai) và thường không sống sót nếu không được truyền máu và cấy ghép tủy xương.

Ghi chú: Mặc dù, người mắc Hb H thường bị thiếu máu nhưng các vấn đề y tế nghiêm trọng không phổ biến ở những người này.

Một số dạng kết hợp do thừa hưởng hai gen bất thường khác nhau từ bố mẹ

1, Bệnh Hemoglobin SC

Thành phần: Di truyền một gen beta S và một gen beta C

Đặc điểm: * Gây thiếu máu tán huyết nhẹ và lách to vừa phải. * Có thể phát triển các biến chứng như bệnh thiếu máu hồng cầu hình liềm, nhưng hầu hết các trường hợp đều ít nghiêm trọng hơn.

2, Tế bào hình liềm – Bệnh Hemoglobin D

Thành phần: Thừa hưởng một bản sao của hemoglobin S và một trong các gen hemoglobin D-Los Angeles (hoặc D-Punjab).

Đặc điểm: Những người này có thể thỉnh thoảng bị liềm và thiếu máu tán huyết vừa phải.

3, Hemoglobin E – beta thalassemia

Thành phần: Dị hợp tử với Hb E và beta (b) Thalassemia

Đặc điểm: Mức độ thể hiện khác nhau từ nhẹ (hoặc không triệu chứng) đến nghiêm trọng, phụ thuộc vào đột biến beta Thalassemia.

4, Hemoglobin S – beta Thalassemia (hay còn gọi là tế bào hình liềm – beta Thalassemia)

Thành phần: Có hai dạng: * Tế bào hình liềm – b+ Thalassemia; * Tế bào hình liềm – b0 Thalassemia

Đặc điểm: Những người có tế bào hình liềm – b0 thalassemia có xu hướng có nhiều tế bào bị bệnh không thể phục hồi hơn, gặp nhiều vấn đề về mạch máu và thiếu máu nghiêm trọng hơn so với những người có tế bào hình liềm – b+ thalassemia.

III, Các xét nghiệm sàng lọc và chẩn đoán các bệnh Hemoglobin:

1, Đối tượng sàng lọc:

* Trẻ sơ sinh: việc sàng lọc các biến thể Hb phổ biến rất có ý nghĩa lâm sàng đối với trẻ sơ sinh, đặc biệt đối với trẻ HbS sẽ được hưởng lợi trong việc phát hiện và điều trị sớm. Ở tất cả các bang của Mỹ, việc sàng lọc các biến thể Hb cũng trở thành mục tiêu hàng đầu trong các nhóm bệnh sàng lọc ở trẻ sơ sinh.

* Nhóm cha mẹ có nguy cơ cao: thuộc các dân tộc có tỷ lệ phân bố các nhóm bệnh hemoglobin cao (như người Mỹ gốc Phi, Đông Nam Á…).

Những người có triệu chứng thiếu máu không rõ nguyên nhân…

2, Các phương pháp:

Xét nghiệm chẩn đoán những bệnh hemoglobin là những xét nghiệm tìm ra những yếu tố không bình thường của tế bào hồng cầu như nhìn nhận những thông số kỹ thuật huyết sắc tố hồng cầu, những gen tương quan đến quy trình đột biến. Mỗi hiệu quả của xét nghiệm sẽ phân phối mỗi góc nhìn thông tin củng cố lẫn nhau để những bác sĩ lâm sàng đưa ra những thông tin quan trọng về những huyết sắc tố Hb hoàn toàn có thể xuất hiện ở mỗi thành viên bệnh nhân. Các xét nghiệm hoàn toàn có thể gồm có :

* Công thức máu toàn phần (CBC- complete blood count):

Các chỉ tiêu	Ngưỡng bình thường
Số lượng Hb	Mới sinh : 17-22 gm / dl 1 tuần : 15 – 20 gm / dl 1 tháng : 11 – 15 gm / dl Trẻ em : 11 – 13 gm / dl Nam trưởng thành : 14 – 18 gm / dl Nữ trưởng thành : 12 – 16 gm / dl Nam trung niên : 12.4 – 14.9 gm / dl Nữ trung niên : 11.7 – 13.8 gm / dl
Số lượng hồng cầu ( RBC )	Nam : 4.5 – 5.9 triệu tế bào / mcl Nữ : 4.1 – 5.1 triệu tế bào / mcl
Thể tích trung bình hồng cầu ( MCV )	80 – 96
Tỷ lệ thể tích hồng cầu trên thể tích máu toàn phần Hct ( Hematocrit )	Nam : 41.5 – 50.4 % Nữ : 39.6 – 44.6 %
Lượng hemoglobin trung bình trong một hồng cầu MCH ( = Hb / RBC )	27 – 33 pg ( ở người trưởng thành )
Nồng độ hemoglobin trung bình trên một thể tích hồng cầu MCHC ( = Hb / Hct )	32-36 g / dl

 * Phết tế bào ngoại vi (Blood smear; a peripheral smear): vết máu mỏng được quan sát dưới kính hiển vi để đánh giá các chỉ tiêu của hồng cầu như:

Quan sát thấy	Phân loại
Nhỏ hơn thông thường	Microcytic
Nhẹ hơn thông thường	Hypochromic
Thay đổi size và hình dạng	Anisocytosis ; poikilocytosis ( ví dụ những tế bào hình liềm )
Có nhân ( tế bào hồng cầu có nhân, không thông thường trong hồng cầu trưởng thành )
Có sự phân bổ huyết sắc tố không đồng đều ( tạo ra ” những tế bào đích ” trông giống như mắt bò dưới kính hiển vi )
Tỷ lệ tế bào hồng cầu trông không bình thường càng lớn thì năng lực bị rối loạn tiềm ẩn càng cao.

 * Đánh giá bệnh huyết sắc tố Hb (Hemoglobinopathy evaluation): bao gồm các xét nghiệm xác định loại và đo số lượng tương đối của các loại Hb khác nhau có trong các tế bào hồng cầu của một cá nhân, giúp chẩn đoán sự kết hợp của các biến thể Hb và bệnh thalassemia (dị hợp tử).

* Xét nghiệm di truyền (Genetic testing): để xác định các đột biến trong các gen sản xuất alpha và beta globin. Nghiên cứu phả hệ có thể đánh giá tình trạng người mang mầm bệnh và các loại đột biến xuất hiện ở các thành viên khác trong gia đình.

Tổng hợp: Minh Lý – TTXN GENTIS HCM

Nguồn tham khảo:

1. Agapidou A, King P, Ng C, Tsitsikas DA. Double heterozygocity for hemoglobin C and beta thalassemia dominant: A rare case of thalassemia intermedia, Hematol Rep. 2018 Jan 3;9(4):7447; doi: 10.4081/hr.2017.7447.
2. Andrew Wilber, Arthur W. Nienhuis, Derek A. Persons, Transcriptional regulation of fetal to adult hemoglobin switching: new therapeutic opportunities, Blood 2011 117:3945-3953; doi 10.1182/blood-2010-11-316893.
3. Bernard G. Forget, Franklin Bunn, Classification of the Disorders of Hemoglobin, Cold Spring Harb Perspect Med. 2013 Feb; 3(2): a011684; doi: 10.1101/ cshperspect.a 011684.
4. DoraBachir, Prof. Predecric G., Hemoglobin E, Orphanet, 11/2014.
5. Martin H Steinberg, MD, Sickle hemoglobin polymer: Structure and functional properties, 22-Jan-19.
6. V. Bhagavan, Chung-Eun Ha, Essentials of Medical Biochemistry, Chapter 26- Hemoglobin, tr.355-368, 2011.

 Các chủ đề sẽ được trình bày sau chủ đề này: